去年10月，第二屆環球生技臺灣CEO獎，「年度潛力領導人」由賽昂生醫執行長莊國祥奪得桂冠。這位師承南臺灣技轉王、高醫大鄭添祿教授抗體工程技術的土博士，如何開發出獨樹一格，突破現今CAR-T療法，生產製備繁複、需病毒修飾等痛點的武裝型T細胞(Armed-T)技術？療效優勢又在哪裡？

撰文/彭梓涵

「做研究就像打怪一樣，無法劇透、也沒有終點。」但這讓把做研究當興趣的賽昂生醫執行長莊國祥樂此不疲，還讓他開發出獨步全球的雙功能抗體武裝型T細胞(Armed-T)技術平台。

此外，在電玩中組隊、練功、衝裝備的經驗，莊國祥也充分用到了公司的經營。

2020年，由臺北醫學大學技術衍生的賽昂生醫，在他帶領下，成立不到4年，已在去年順利完成Pre-A輪8,400萬新臺幣的募資，兩項產品還授權給知名生技公司，賺得授權金，成為近年國內新創生技公司的資優生。公司今年也預計要再募資，將Armed-T產品推進入臨床。

受高醫大鄭添祿教授啟發 愛上研究樂趣

問起為何會對生醫研究如癡如醉？莊國祥回答，是因為他念大學時遇到人生的伯樂——高雄醫學大學生物醫學暨環境生物學系講座教授鄭添祿老師。

即使20年過去，師徒倆人亦師亦友，至今仍共同討論實驗、吃飯和喝酒...... 

莊國祥是國內「抗體工程大師」——鄭添祿教授公認的嫡傳子弟。 2001年左右，加入初到高醫大擔任助理教授鄭添祿的實驗室，當時還是大學二年級的他，對自己的人生目標懵懵懂懂，會加入鄭老師實驗室，還只是因為同窗而加入。

回憶過往，莊國祥說，鄭老師讓他感受最深的，就是他不吝花時間與學生一對一Meeting，也願意手把手教導學生，尤其是在研究上遇到挫折困難，鄭老師都會和學生一起討論找到解決方案。

莊國祥舉例，自己大二升大三那年，他要用「生物反應」的方式，把一個小分子化合物接在蛋白質上，但花了將近一年時間，「怎麼做，效果就是不好。」

不過，每次莊國祥把實驗結果拿去給鄭添祿看，鄭添祿不只沒有苛責，還會帶著他摸索各種辦法，直到他們有次一起到嘉南藥理大學找藥學系呂玉玲教授討論，嘗試用「化學合成」的方式才解決問題。

「這都讓我深刻體悟，很多研究，一個方法不行，不是硬拚十次就一定會成功，找到解決方法才是最重要！」莊國祥說道。

他分享那次實驗，是要證明一個接在小分子上的轉化酶，在與腫瘤結合時，轉化酶能否將沒有毒性的小分子催化成高毒性的藥物。

過去，莊國祥只會做基因工程蛋白，但有了呂玉玲的化學修飾方法教導，他不只開闊研究方法的視野，順利完成後續的實驗，也在2006年碩士畢業前將研究結果投稿期刊。

學習當PI 研究能力大躍進

莊國祥說，他在鄭添祿教授實驗室時，主要專研的題目是一種「抗聚乙二醇(Anti-PEG)的抗體應用。」

「Anti-PEG」正是鄭添祿念博士班期間，在首位將抗體融合技術帶回臺灣的葉明陽教授指導下，與葉明陽博士後研究員羅傅倫(Steve R. Roffler)鑽研抗體及相關基因工程共同開發的技術。

聚乙二醇是一種具有廣泛用途的聚分子，可用於保養品、作為藥物賦形劑等，在藥物開發上，無論是大小分子的藥物，都可以透過聚乙二醇的修飾，讓藥物半衰期延長、藥物動力學變更好。

但正因為PEG用途廣、市場大，如何檢測人體內的PEG濃度，變得相當有價值。鄭添祿與羅傅倫便進一步針對此需求，開發Anti-PEG抗體的酵素免疫分析法(ELISA)，來定性定量所有聚乙二醇修飾過的物質，以利於藥物動力學研究。

鄭添祿老師和羅傅倫開發的分析方式，不僅成為PEG檢測的黃金標準，檢測技術至今至少技轉超過500次，全球百大藥廠幾乎都買過！ 

鄭添祿的成就令莊國祥相當欽佩，他也接棒延續鄭添祿在Anti-PEG抗體的研究，不只開發第二代ELISA套組，還將Anti-PEG抗體的應用發揚。

像是透過基因工程方式開發的抗聚乙二醇報告基因(Anti-PEG Reporter)，研究者在活體內只要打入各種PEG造影劑，再透過放射線就能追蹤PEG動態；或是將Anti-PEG抗體修飾成雙功能抗體，讓Anti-PEG抗體一手可標靶腫瘤，一手抓著藥物等應用。

莊國祥說，雖然自己從大學、碩博、再到博士後一路都是跟著鄭添祿，但鄭老師idea很多，自己並非一個題目從頭做到尾，在鄭老師實驗室是他研究功力大躍進的時期。

那時，鄭添祿實驗室就有60多人，比一個班級人數還多，鄭添祿就讓莊國祥捉刀，輪流和7~8個team開會、解決問題。

就像當年鄭添祿手把手帶著他一樣，從Anti-PEG抗體、登革熱、細菌等各式各樣的研究，讓莊國祥拓寬了許多眼界，「想成為鄭添祿這樣的教授」，也在莊國祥內心種下種子。

追隨恩師走上教師一職 研究精神落地北醫

2012年，莊國祥結束博士後研究，他開始實踐目標，並將恩師的研究精神，從南部帶到臺北醫學大學生藥學研究所落地開花。

在北醫任職期間，莊國祥一如以往進行多種應用性的研究，其中包括將抗聚乙二醇報告基因，用來解決第一型糖尿病小鼠模型研究的挑戰。

罹患第一型糖尿病的患者，其胰島β細胞會被免疫系統所攻擊，導致胰臟無法順利製造胰島素。

莊國祥表示，通常在開發第一型糖尿病藥物時，作為臨床前疾病動物模型的「非肥胖型糖尿病小鼠(Non-Obese Diabetic Mice, NOD Mice)」，都有一個特點，就是免疫細胞在長時間攻擊自己的胰島下，大概從第7週至第25週，疾病小鼠的胰島就會消失。

普遍來說，要做一個糖尿病藥物的研究，就需要至少準備100隻疾病小鼠，因為小鼠在接受藥物治療後，每周都需犧牲10隻疾病小鼠來觀察胰島是否存在，在追蹤糖尿病發病病程上就產生其困難度，目前仍是難解的課題。

因此，莊國祥針對此痛點，與學生開發一種胰島β細胞專一性表現之報告基因的非肥胖型糖尿病轉殖鼠。

此轉殖鼠能利用專一性光學造影劑，並搭配光學造影系統(Optical imaging)，不只準確且能連續的觀察非肥胖型糖尿病轉殖鼠體內胰島細胞的存活情形，還大幅減少疾病動物的用量，可說是該領域研究的一大進展。

跳出舒適圈建立專業 獨創武裝型T細胞

雖然莊國祥剛到北醫研究產出依然多，但鄭添祿仍提點他，「要成為生技領域傑出的領袖，建立『屬於自己』的專業很重要！」只是生技醫藥廣泛，莊國祥自己也希望做出不一樣的東西。

「弱水三千只取一瓢飲，」剛好2012年左右，諾華(Novartis)開發的第一個CAR-T細胞產品Kymriah，在治療第一位患有急性淋巴性白血病的6歲小女孩Emily上，展現了絕佳的療效。

這個消息轟動了全世界，這種T細胞很棒，但是它有這麼完美嗎？

莊國祥說，事實上到目前為止，CAR-T還有一個核心問題沒辦法解決，就是它必須要使用病毒載體(Viral Vector)的方式，將嵌合抗原受體基因片段導入患者分離出的T細胞中。

莊國祥進一步解釋，「嵌合抗原受體基因片段導入，是CAR-T製備中的關鍵步驟，但目前7個上市的CAR-T產品，全部都是用反轉錄病毒(retrovirus)以及慢病毒(lentivirus)導入，原因就是當前沒有比病毒更好的基因轉殖效率。」

「用病毒載體來製備CAR-T不只會有安全性的風險，時間、成本等也會有所提高。因此，莊國祥就開始思考，有沒有什麼方法，可在不用到任何基因改造病毒的方式下，也能快速做出對腫瘤具有專一性的T細胞療法。」

莊國祥分析，CAR-T是基因改造過的T細胞，就像《X戰警》電影中的金鋼狼，武器(CAR)會從身上(T細胞)長出來辨認並攻擊腫瘤。

因此，也讓他聯想到先前在做Anti-PEG時累積很多做雙功能抗體的經驗，或許可利用雙功能抗體的技術做出一個「盔甲」，讓T細胞穿上來達到同樣的目的。

「果不其然，最好的創新，通常是來自多種創新想法的結合」，他與團隊從概念發想，到T細胞培養條件建立、動物實驗確效等，直到2017、2018年，終於讓T細胞穿上盔甲，並開發出腫瘤專一性的「雙功能抗體武裝T細胞平台」。

不受CAR-T專利影響 Armed-T製備容易、再現性佳

不過，以後進之姿切入T細胞療法，大家難免關心莊國祥的Armed-T，是否會踩到CAR-T專利壁壘。

莊國祥說，目前有關CAR-T產品的開發，其專利已被三家龍頭：諾華、Kite Pharma (已被Gilead收購)、Juno壟斷，基本上要做基因改造的T細胞，不是要給他們過路費，就是必須跟這些公司談一談。

但他強調，他們開發的Armed-T，雖然都是T細胞產品，但製程與樣態都與現有的CAR-T完全不同，因此，不會受到CAR-T的專利影響。而為了保護團隊的智慧財產權，他們也從2017年開始對Armed-T進行美國與全球的專利布局。

莊國祥說，Armed-T平台，與現有的CAR-T產品相比，屬於非病毒基因轉殖，只需要在P1等級的實驗室就能進行製備。一般CAR-T產品需要花30天時間製備，Armed-T只要10天就能製備完成，純度可達90%以上，是CAR-T純度37%的2~3倍。

此外， 相較現有CAR-T製備太困難、成本太高，基本上病人只夠打一劑，但Armed-T讓大量的T細胞穿上盔甲，「一個病人打到8劑、10劑都沒問題！」

目前，團隊也測試了7~8種癌別，包括：血癌、大腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、三陰性乳癌、膀胱癌等，在細胞、動物實驗上都已證明其明顯療效，產生細胞激素風暴(Cytokine Storm)的風險也減少許多。

團隊、業師為創業拉開序幕 Armed-T產品今年進臨床

莊國祥不負鄭添祿期待，短短的時間內確實發展出自己專業，但許多創新的學術研究，在政府補助下雖然得以完成，可是動物研究做完、paper發完，「那接下來呢？」

2020年，莊國祥遇到兩個重要發展契機，讓他催生賽昂生醫的成立。

首先，就是他在北醫帶領的團隊，包括陳易柔、陳挺宇、王昌弘、陳哲毅、吳彤芸等，一路從碩班讀到博班，團隊們不只一起投入Armed-T平台的開發，大家都對此技術能夠治療患者有十足信心。

第二也是最重要，是有謝志鴻、陳桂恒、湯竣鈞三位征戰沙場老將，協助在臨床試驗申請、公司股權架構設計或是商業談判上，讓他更有信心成立公司。

莊國祥表示，要從學術跨到產業，在研究上他能掌握「你知道的」，甚至在「你知道你不知道」的問題中解決，但就怕在經營公司上遇到「你根本不知道你不知道什麼」。

他也表示，三位業師不只對團隊的技術讚賞，也分別參與了天使輪的投資。賽昂生醫成立3年多，在業師親自帶領指導下，在2023年順利完成Pre-A輪8,400萬的募資，同時，也將兩項產品授權給生技公司，並獲得簽約里程碑金。(編按：據公開資訊，其中一家為國內投入細胞治療領域的半導體設備公司追日潤股份有限公司。)

目前，進展最快用於治療EGFR下游突變之大腸直腸癌的CTA-02，已完成三批試製，近期賽昂生醫也計畫進行新一輪的增資，資金將用於CTA-02在請美國與臺灣臨床試驗(IND)的申請。

2020年，莊國祥與學生成立賽昂生醫，圖為賽昂生醫團隊。(攝影/吳培安)

榮獲臺灣生醫年輕領導人第一名

去年莊國祥，在「2023第二屆環球生技臺灣CEO獎」競賽中，也因為開發獨創技術，在公司影響力、成長力等經營策略面向上，獲得重量級創投、執業會計師、學研及產業專家評審團高度的評價，奪得臺灣生醫年輕領導人第一名殊榮。

從研究、教職、再到創業，莊國祥雖然常常要在理想與現實中掙扎，但他也認為只要工作做的是興趣，就算遇到困難，都不會讓他感到挫折或是燃燒殆盡。

莊國祥在「2023第二屆環球生技臺灣CEO獎」競賽中，因開發獨創技術，在公司影響力、成長力等經營策略面向上，獲得重量級創投、執業會計師、學研及產業專家評審團高度評價，奪得臺灣生醫年輕領導人第一名殊榮。(圖/本刊資料中心)