今年3月，以轉譯醫學(Translational Medicine)為核心競爭力的全福生技，僅花7年時間且不到國際大廠三分之一經費，就將旗下乾眼症新藥BRM421推進臨床三期開始收案，創下臺灣新藥研發最快速度。一路以來，在沒有自有實驗室及廠房情況下，全福如何取經大廠「速贏、快捨」模式實踐「轉譯醫學」？

撰文/彭梓涵

今年3月，甫完成股東改組的全福生技(6885)新任董事長林群宣布，旗下乾眼症創新藥BRM421正式啟動三期臨床試驗，並開始收案。走向專業分工的新經營團隊士氣高昂，展現了年底可完成逾700名受試者的信心。

成立於2013年夏天的全福，BRM421不是公司第一個開發的新藥，但是自2016年正式列入公司Pipeline (產品線)研發至今，7年時間就從臨床前推進三期臨床試驗。

根據勤業眾信(Deloitte)今年1月的報告指出，一顆候選新藥，從研發到上市，需耗時10~15年，但其所需要的研發成本自2018年起，已超過20億美元，2022年更增加到23億美元。

據此，BRM421不僅刷新了臺灣新藥研發最快的速度，放諸歐美，也依然是新藥研發賽道跑速名列前茅的隊伍，且以目前全福改組後實收資本額6.9億元計，其開發費用更不到國際大廠三分之一。

面對新藥開發市場更加艱鉅、研發所需資本更沈重的未來，對於資源非常有限的臺灣企業來說，該採取怎樣的創新開發模式，如何以靈活、低成本來突破困境，提高藥物研發成功率？

毫無疑問，當投資人歡欣鼓舞全福進入資本市場的同時，全福專業團隊一路來，在沒有自有實驗室及廠房情況下，如何取經大廠「速贏、快捨」模式實踐「轉譯醫學」的策略與經驗，可能更是臺灣新藥開發的新典範案例。

【信念】跨國藥廠、總資歷200年以上  傳承經驗使命感成立公司

事實上，全福也和一般的新藥公司一樣，從成立到開發之路都不斷面臨各種資源不足的挑戰，但支撐全福一路到現在，最堅定不移的初衷，是全福創辦人簡海珊以及專業團隊的「信念」。

成立全福之前，簡海珊先後任職賽諾菲(Sanofi)、杜邦(DuPont)、嬌生集團(J&J)等國際藥廠擔任專案主管，累積30 年新藥開發和轉譯科學專業，參與多項新藥的臨床試驗及產品上市申請。

2010年，她憑著一股想要創業的熱忱，以及對家鄉產業發展的使命感回臺，希望能將自己的經驗，傳承給臺灣的年輕人，為生技產業貢獻一己之力。

但從美國回來後，簡海珊並沒有馬上實現創業夢，她先後擔任生物技術開發中心(DCB)資深顧問、工研院生醫所技術長，及臺灣生技整合育成中心(SI2C)營運長、接著又進入安成生技公司擔任總經理。

經歷不同地方淬煉，她觀察，「臺灣其實有很多好東西，卻缺乏機制將其引至國際舞台」。

她還發現，要將經驗傳遞給年輕人的這個「信念」，無法紙上談兵，只有成立公司，真正帶進計畫、著手開發新藥，才能在進入每個環節中，實際面對發生的事情並進一步解決。

抱持這股傳承熱血滿腔的還有李文機博士，他是簡海珊的職場導師、曾是武田(Takeda)藥物代謝及藥物動力部門副總裁，至少參與開發過10個成功上市新藥。

於是， 他們凝聚了一群超過5家跨國大藥廠的海內外專家、總資歷200年以上的「轉譯醫學」資深團隊，其中，也包括現在新任全福總經理、前Takeda藥物動力及代謝副總裁的徐文祺博士，在2013年8月正式成立了全福生技(BRIM Biotechnology，Beyond Research & Innovative Medicines) ，虔誠基督徒的他們始終相信，「BRIM」，是上帝給予團隊創業使命感的應許之地，必將福杯滿溢(Water Overflows the“Brim”of the Cup)。

【策略】參考禮來Chorus部門「速贏 快捨」模式  實現轉譯醫學

簡海珊與李文機，早年在跨國藥廠任職時就觀察到，全球各大藥廠為了提高研發成功率，2000年開始都在嘗試發展各自創新的新藥研發模式。

其中，禮來(Eli Lilly)藥廠領先業界，在2002年大膽推出了「Chorus部門」，做法是將內部一群小而富有經驗的科學家獨立到Chorus部門。

該部門採取「速贏、快捨」的模式，專門從事禮來內部和外部，各種新藥臨床試驗的概念驗證(POC) 工作。

這些科學家會集中研發計畫，速贏是為了快速解決藥物最關鍵的不確定性，並在臨床一、二期反覆的進行概念驗證後，才將成功機率較高的候選藥物推進三期； 快捨的目的是儘早中止機制不明，靶點不清晰的項目。

由於Chorus模式成功，這種策略也成為後來許多虛擬團隊(Virtual Team)的典範。

簡海珊與李文機也因此決定參考禮來的做法，整合了一群有很強科學背景的資深科學家，並將實驗室研究、臨床實驗外包給高水準的委辦研發及生產機構(CROs and CMOs)，為早期研發快速創造價值。

【戰術】建立「選題、評估、盡職調查」決策樹SOP  大量評估案源、果斷汰換產品線

全福在公司創立初期，就迅速建立了一套「選題、評估、盡職調查(Due Diligence)」的SOP，每項計畫案也都會由適合的團隊成員搭配資深專家組成。

2014年，創立隔年，團隊馬不停蹄地評估70多個創新藥物與技術案源後，陸續從決策樹(Decision Tree)中，篩選引進四大平台。

這四大平台包括：治療實體腫瘤的BRM131、美國生物科技公司開發的血癌蛋白質新藥BRM132、與嬌生集團旗下楊森製藥(Janssen Pharmaceutical)簽定的登革熱新藥BRM211合作開發、以及由馬偕醫院曹友平醫師開發的色素衍生上皮因子(PEDF)短肽鏈(PDSP)技術平台衍生之乾眼症新藥BRM421。

現在，從這四大平台來看，全福的產品線明顯經過迭代，早期挑選的候選藥物，目前只有乾眼症新藥BRM421進入臨床三期，高達7成被汰換。

然而團隊如何果斷決定 「No Go」(不繼續)？

目前，仍擔任全福研發長的李文機分享其中關鍵轉折，「BRM131、 BRM132是全福最早評估的2項案源，但在進入最後評估時，考量BRM131是一款單株抗體藥物，其生產製程比重組蛋白(Recombinant Protein) ―― BRM132繁複，加上BRM132在新藥臨床試驗(IND)申請上很快就通過，全福團隊決議率先開發BRM132。」

「雖然先選擇了BRM132，不過，該案源最終也沒有進入臨床研究。」李文機進一步表示，「BRM132是一個病毒的蛋白質，在毒理實驗中，我們發現其會產生副作用，加上臨床前的動物實驗有動物死掉，這在申請IND時，必須向FDA解釋這一切。」

全福與法規顧問討論後，也擬定回答的對策，最終甚至也通過IND申請，但團隊在考量血癌適應症上，全球已有不少PD-1、PD-L1的臨床正在進行，此外，因為藥物機制複雜，長遠來說授權機率不大，「所以我們沒有猶豫太多，很快就決定捨棄BRM132。」李文機回憶道。

【綱要】掌握時程、藥效、成本「放棄」也是重要決策

決定暫停BRM131、 BRM132這兩項候選藥物，展現了「速贏、快捨」策略中，快速將不確定性大的產品線切斷的精神，因此，讓全福沒有花費太多資源。

但另一項同樣沒有進到臨床，由嬌生公司創新部門主導推動、全福與楊森製藥策略合作開發的登革熱新藥BRM211，則是全福負責執行了一年多時間，且花了計畫約20%預算的新藥開發案。

簡海珊說，當時全福在DCB的協助下，已做出70多個化合物，其中比較有潛力的化合物還送去新加坡進行動物實驗，完成特性分析。

「登革熱有4種血清型，團隊那時雖然很快就篩選出能對抗3種血清型的化合物，卻花了大部分的時間為其中的一個亞型優化，以完整化合物結構。」

「大家討論後認為，全福不能為了最後一點點的期待，一直花錢。」簡海珊說。

團隊最後同意喊「停」，但因為全福的進展比預期快很多，嬌生的負責人一聽到要停，不只希望全福不要放棄，還允諾要再資助20萬美元。

只是，全福團隊評估，「要往下做，可能要再花100萬美元，戰線也會拉長，於是，忍痛放棄了嬌生的好意。」

簡海珊強調，「『放棄』也是轉譯醫學重要的決策。後來，嬌生也很感謝全福的付出，除了將先前70多個化合物的資料庫無償給全福，還錄了一個短影片，讚許全福這間小公司，敢於做這麼大的決定，也應允未來有適合的案子，還會與全福合作。」

簡海珊也笑說，「當時登革熱新藥已經花了預算20%，放棄等於把錢丟到水裡，但全福董事會看了嬌生錄製的影片後，沒有一位董事有任何責難的話。」

而在全福在暫停登革熱新藥開發後，美國國家衛生研究院(NIH)開發並授權給武田研發的登革熱四價疫苗，證實可用於預防4到60歲的兒童與成人的登革熱病毒感染，該疫苗在去(2022)年底，已陸續取得歐盟、東南亞、拉丁美洲監管機構批准。

簡海珊現在回想，「當初的決定是對的，即使全福最後投入更多時間與資源，排除萬難順利開發出登革熱新藥，也會因為疫苗問世的預防而減少用藥市場。」

「新藥開發就是要全面的評估，和時間賽跑。有人花了很多時間做出來，但最後可能失掉了專利或市場，這也只會是一個叫好不叫座的產品！」簡海珊說。

簡海珊說，當時觀察到大廠採取「速贏、快捨」模式，她與李文機博士也決定參考大廠的作法，為早期研發快速創造價值。(攝影/彭梓涵)

【訣竅】臨床一二期作為概念驗證  非藥物命運生死關頭

暫停幾項候選藥物後，全福也更專注在胜肽再生乾眼症新藥BRM421的開發。

李文機說，當初會選BRM421，主要是因為PDSP有兩個優勢，第一，它屬於胜肽藥，僅取得PEDF蛋白中的29個胺基酸的功能片段，這個片段本身就存在人體裡，沒有經過修改也未有毒性。第二，以胜肽藥作為眼藥，它不像小分子藥，不會進入人體血液，可省下許多臨床前實驗。

「我看過案子後，二話不多說，便要海珊拿下這個案子」李文機回憶。

不過，BRM421的開發也不如他們想像中的容易，2017年，全福準備進行BRM421的臨床二期試驗，對BRM421做了全盤研究。當時，全福在CRO公司ORA建議下，先使用最簡單的配方――檸檬酸(Citric Buffer)來調製眼藥水。

李文機說，在進行臨床一期試驗時，因為檸檬酸這個安慰劑的效應(Placebo Effect)很低，所以很快、也很清楚看到BRM421是有效的。這個結果讓我們相當振奮，也進一步設計了下一階段實驗的收案人數和目標的臨床試驗終點(Endpoint)指標。

但幸運之神似乎還想多考驗全福，沒多久團隊就發現，BRM421在檸檬酸配方製成的眼藥水中非常不穩定，半年時間就出現沉澱。

「雖然，配方不穩定這件事不難解決，但BRM421臨床就不得不重新再來。」

後來，全福在資深專家的介紹下，找到一位配方製程專家加入團隊，指導設計新的配方。全福花了1年的時間，從上百種配方裡，挑選了目前的配方組合，又為了確定其穩定性，全福再花了至少半年進行穩定性實驗，直到2020年1月，BRM421才順利能進行第二個臨床試驗。

李文機說，當時會很快選擇使用檸檬酸，主要原因是希望盡快確認BRM421在臨床上是否有效用，因為在臺灣，若在早期就能證明藥物具療效，後續募資時，投資人比較願意投錢。」

簡海珊也感慨地補充，臺灣生技界常把一、二期試驗的成功或失敗當成很嚴重的問題，但其實二期試驗的目標只是進行概念驗證，並探索進入臨床三期的條件，即使當時決定藥物不繼續開發，也是值得鼓勵的決定，並不代表公司的失敗。

李文機說，當初會選BRM421，主要是因為PDSP有兩個優勢，第一，它屬於胜肽藥，這個片段本身就存在人體裡，未有毒性。第二，以胜肽藥作為眼藥，它不像小分子藥，不會進入人體血液，可省下許多臨床前實驗。(攝影/李林璦)

【永續】衍生第二代、第三代產品  PDSP下一代眼科產品蓄勢待發

全福配方捲土重來的努力，似乎也感動幸運之神，BRM421在美國進行臨床二期試驗逢COVID-19疫情來襲，臨床試驗醫院/診所卻幾乎沒有受到疫情的影響而暫停，或成為隔離區。

BRM421如期在2020年6月於美國順利完成了第二次臨床試驗，數據顯示，BRM421相較於製劑組有較好的療效及良好的安全與耐受性，在8天內能顯著改善病患眼睛的乾燥感、灼熱刺痛感與畏光感，在14天內可修復角膜，改善病患的乾眼症狀。

去(2022)年10月，全福在完成與FDA的臨床二期試驗後(End-of-Phase 2, EOP2)諮詢會議，取得了臨床三期試驗許可，也在12月正式啟動。

今年3月，BRM421已成功在美國完成第一位病患收案，這項臨床三期試驗，為美國多中心、雙盲、隨機、製劑對照(Vehicle-Controlled)的研究，將招收逾700位的中重度乾眼症患者，預計2023年第四季完成臨床試驗。

李文機表示，一個好藥不會只有第一代，全福將根據PDSP抗發炎、保護細胞死亡的特性，持續推出第二代、第三代產品。

目前，全福的第二棒候選藥物BRM424，是BRM421衍生的產品，已在三叉神經受損造成神經營養性角膜炎(Neurotrophic Keratitis)的動物模型中得到療效驗證，安全性及動物試驗結果皆符合法規要求。

李文機表示，當時他們從BRM421臨床試驗終點指標中，發現神經營養性角膜炎主要療效指標是「角膜的修復」，與BRM421的機轉相同，因此，全福可以說是可用最少資源切入BRM424這個產品線。

神經營養性角膜炎適應症，目前在市場上競爭者也不多，只有來自義大利Oxervate的產品上市，但Oxervate的產品屬於重組蛋白，需要保存在零下20度，相較之下，全福的BRM424生產快速且有只須保存在攝氏4度的優勢，有很大的競爭力。

BRM424也效法Oxervate取證流程，從孤兒藥方向著力，去年11月，BRM424很快獲得美國FDA孤兒藥的資格認定(Orphan Drug Designation, ODD)，今年也會向FDA申請臨床二期試驗，預計2026年提出新藥申請。

李文機也透露，同樣從PDSP延伸的產品線還包含，治療退化性關節炎與治療糖尿病足潰瘍BRM521、以及正在研發階段的治療雄性禿產品。

PDSP下一代眼科產品正蓄勢待發，同時，也計畫新案源的引進，加強研發產品線的佈局，持續實踐「轉譯醫學」，讓新藥開發永續傳承下去…… 

全福生技以「PDSP胜肽創新藥物技術平台應用於多項適應症」，獲得2020臺北生技獎–「創新技術金獎」。(圖/本刊資料中心)

全福寫下資本家結合創業家共創國際生技新教案

今年2月8日，全福在完成第6屆董事全面改選案後，宣布由林群出任新董座，創辦人簡海珊轉為副董事長兼任新增設的國際策略長，專責公司更進一步的國際化發展。

隨著主力產品線進入臨床後期階段、更多元的候選藥物進入產品線，去年11月全福宣布完成現金增資，以每股25元溢價發行2.4萬張，總募資金額6億元全數到位。

此次增資，由公司員工、原股東、與美時化學製藥前董事長、台睿生技現任董事長林群為代表的安富大健康私募基金認購支持，完成資金額新臺幣6億元募資。

林群的加入，顯示全福即將從創業家的新創公司模式，走向企業化經營管理與發展的新頁。

林群也完成董事會改選，9席董事名單中，除了林群、簡海珊，以及一路支持的賽亞資本、中加顧問股份有限公司留任外，還有資誠聯合會計師事務所曾惠瑾榮譽副所長、以及林群新創立的安富基金，由現任國泰金控投資長程淑芬代表一席董事。其中3名獨立董事：生物產業協會榮譽理事長李鍾熙獻出他的第一次，參與生技公司獨董，其他兩位獨董是資誠會計師事務所前副所長郭宗銘會計師、常在國際法律事務所合夥人程守真律師。

不只董事名單黃金陣容，當年創業核心的四人終於合體，除了簡海珊轉任國際策略長，一路來擔任顧問、曾任Takeda全球藥物代謝及藥物動力部門副總裁徐文祺擔任總經理一職；在全福成立之初即加入的郭美慧，也從生華科回鍋再度擔任全福營運長； 加上技術支柱的元老李文機續任研發長成為全福持續在「國際授權、研發、營運、策略」最穩健的四根支柱。

歷經電子業、金融業，如今轉進生技業、擘畫出自己一片健康事業版圖的資本家林群，更將以其擅長的財務規劃與國際市場策略佈局帶領全福，讓專業團隊專注在關鍵臨床試驗進展，以及與藥廠更多的合作或授權上。林群的加入，跨越了臺灣長年來投資資金與生技研發難以比肩的鴻溝，也寫下一個臺灣生技業資本家攜手創業家的教案。

一路募資反映臺灣資本環境變化縮影

不過，回想全福的募資歷程，簡海珊還是忍不住苦笑，「真難，我根本不知道在臺灣募資這麼難！」

10年前，全福利用這種精實虛擬(Lean Virtual)模式的「轉譯醫學」策略來開發藥物，儘管「轉譯醫學」已是歐美藥廠普遍的生技醫藥概念，但對臺灣產業還相對陌生，多數投資人都抱著觀望和質疑，沒有實驗室又沒有廠房的情況下，怎麼發展新藥？

今年再度擔任營運長的郭美慧回憶說，「在臺灣大家還是覺得，有看到公司、看到實驗室、看到廠房才是最安全的，但全福只在簡報上畫上一朵朵都是專家的花，看似夢幻組合，但投資人總覺得商模有待驗證……。」

不過，一群出自大藥廠專家組成的夢幻團隊，在初登場的第一輪募資並未遭遇太大挑戰，除了家人、朋友等天使投資人幫忙外，也獲得益鼎創投基金支持。

反而在2015年全福順利引進PDSP平台，同年又與嬌生集團旗下楊森製藥簽定登革熱新藥合作開發合約，因一次啟動兩個藥物的研發，全福很快地面臨到新的資金需求，簡海珊也遇上了人生極為辛苦的一段經歷與考驗。

一方面是臺灣生技投資環境隨著生技產業的起伏有如雲霄飛車，資本市場因本夢比的泡沫化而趨於保守，簡海珊見了20多位海內外投資人，卻一直得不到投資人的青睞，考驗還不只如此，當時簡海珊的丈夫因為身體健康因素，讓她不得不離開臺灣回美國照顧，身心交瘁的她一度瀕臨放棄。 

不過，上帝雖然給了簡海珊考驗，但並未關上她的窗，簡海珊在回美國前，她與郭美慧一起見了有「投資教父之稱」的晟德董事長林榮錦，林榮錦也實現了簡海珊在創立全福前，「要投資她1.5億新臺幣成立公司」的承諾。

於是第二輪增資的8億元資金，順利在家人、朋友，還有益鼎、晟德的投資中募得。

該筆資金主要用於推進PDSP平台、登革熱新藥BRM211進入臨床，以及與國內學研單位合作的早期育成計畫，包括後來技轉給衍生新創公司先知生技的免疫調控治療實體腫瘤的BRM141、以及治療癌症或感染性疾病的治療性疫苗BRM25X。

走上國際舞台成為臺灣生技企業典範

由全福專注持續推進臨床的BRM421，也在2017年完成臨床二期研究，該結果獲得香港遠大醫藥集團青睞，遂於2019年把BRM421大中華區(中、港、澳)的開發與商化權利進一步授權給中國遠大醫藥。

取得臨床試驗與授權進展後的全福，也開始規劃登錄興櫃前的第三輪募資。事實上，當時遠大醫藥集團在簽署大中國區專屬授權後，有意進一步投資全福以共同推進臨床開發，但礙於臺灣法規限制，全福最終無法取得遠大集團的資金。

在D輪募資期間，正值BRM421二期臨床，結果顯示，BRM421在第7天時，三項次要療效指標都有顯著的統計意義，但角膜修復的主觀症狀(VAS)指標上，到第14天有明顯的療效趨勢。對臨床試驗意義不夠理解的投資人，傳言BRM421臨床二期失敗，導致全福的增資面臨許多挑戰。

簡海珊一方面孜孜不倦地進行增資說明，團隊為了打破謠言，積極與美國完成FDA Type C 諮詢會議。由於 BRM421有顯著早期療效的獨特性，FDA同意將BRM421 的第7天次要療效更改成主要療效指標，不僅核可了BRM421三期臨床試驗，也最終讓全福順利在興櫃前增資到3.01億臺幣。

簡海珊表示，全福成立的初衷是「經驗傳承」，公司對投資的人的承諾也都踏實地一步步落實，包括將乾眼症新藥推進臨床三期、產品(中國、香港及澳門)開發權授權給國際醫藥公司、成立子公司先知生技、將公司帶進公開市場與完成籌資的階段性任務。

「現在，我們終於領受到福杯滿溢的應許。」她說。

過去，凡事親力親為的簡海珊，終於有更多的董事及經營團隊來共同承擔，帶領更多的新生代生技後起之秀，持續傳承。

總經理徐文祺表示，「現階段就是全力完成乾眼症新藥BRM421的臨床試驗、取得藥證，至於長期目標，希望全福能走上國際舞台，這也是全福團隊從臺灣新創進入國際生技，揚帆起航的新開始。」

今年2月，全福完成第6屆董事全面改選，由林群出任新董座。9席董事包括林群(圖中)、簡海珊(左三)，賽亞資本(右三)、中加顧問股份有限公司(右一)、資誠聯合會計師事務所曾惠瑾榮譽副所長(左二)、以及林群新創立的安富基金，由現任國泰金控投資長程淑芬代表一席董事。3名獨立董事，包括生物產業協會榮譽理事長李鍾熙、資誠會計師事務所前副所長郭宗銘會計師(左一)、常在國際法律事務所合夥人程守真律師(右二)。(攝影/彭梓涵)

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 104