在過去50年的IVF發展過程中，近年最重要的創新，不外乎快速進步的精準基因檢測，以及分析影像、甚或基因數據的AI技術，這當中有哪些創新點子問世？人工生殖至今又有哪些問題仍未解，並可望成為下一代技術著墨之處？

撰文/巫芝岳

近年，全球「輔助生殖技術」(ART)市場正以9.4%的年複合成長率（CAGR）快速增長，2031年底將達到586億美元。

這項成長除了主要由晚婚、晚育趨勢，以及環境和生活因素導致的不孕症盛行所帶動外，分析師也指出，「生育治療的進步」是導致市場擴大的重要原因之一。

其中，又以基因檢測和胚胎縮時攝影技術，為近年生殖醫學技術中最主要的兩項創新，此趨勢緊扣近十年來，精準醫學與AI技術在全球的快速進展。

亞太雅得方斯董事長，也是前艾捷隆(Igenomix)亞太區總經理的張博文表示，臨床上對於試管嬰兒(In Vitro Fertilization, IVF)能否成功的因素，通常以「七成看種子(胚胎)、三成看土壤(子宮內膜)」為主流概念，許多針對胚胎或子宮環境的檢測，也在近二十年來大量問世。

其中，從性別(編按)到各種遺傳疾病，都能透徹被解碼的基因檢測技術，正以「胚胎著床前基因檢測」(PGT)方式，在試管嬰兒(IVF)療程中大量被使用。

(編按：目前技術雖可檢視胚胎性別，但臺灣人工生殖法已規定，進行IVF時不得選擇胚胎性別。)

這項檢驗胚胎的過程，也可用於排除帶有某些致病基因的胚胎，例如較容易引發乳癌的BRCA基因，或是特定罕病基因等。

NGS解謎胚胎基因！PGT技術研發持續深化

國內提供各項生殖、母胎醫學檢測服務的廠商慧智基因總經理洪加政分享，在過去，胚胎師主要依據胚胎發育的外型來判斷胚胎的好壞，相較於這種「看外在」的方式，必須透過可「看內在」的PGT技術，才能更深入解析胚胎品質。

當今的PGT，主要基於次世代定序(Next Generation Sequencing, NGS)技術，其又可依檢測標的類型不同，分為：胚胎著床前染色體檢測(PGT-A，舊稱PGS)、胚胎著床前單基因檢測(PGT-M，舊稱PGD)，及胚胎植入前染色體結構重排檢測(PGT-SR)等。

洪加政表示，目前這些檢測方式普遍會在胚胎培養第5日、發育進入囊胚階段時，取下3~10顆外胚層細胞進行「胚胎切片」來檢驗。

他也分享，在胚胎冷凍技術的進步下，進而提升了PGT的應用性——IVF的胚胎可在培養第5日、切片檢測後先凍存，待欲植入的母親下一個生理週期到來、子宮環境預備充分後再植入。

其中，用於檢測染色體套數的PGT-A，是目前普遍使用，且許多自行建置實驗室的生殖中心，較能直接提供服務的項目。PGT-A可直接找出唐氏症、透納氏症等染色體缺陷造成的疾病。

而檢測單基因的PGT-M，則相對需要較高的檢測技術，因此，生殖中心大多需將樣本轉介至可提供此服務的實驗室自行研發檢驗技術(LDTs)實驗室進行；檢測染色體空間結構，能揪出羅伯遜易位、染色體轉位的異常的PGT-SR，則是相對較未成熟、全球仍在發展中的檢測。

洪加政也指出，PGT-M能揪出許多單一基因突變造成的疾病，尤其適用於家族有罕見遺傳疾病或其他重大疾病，期望下一代能免於此疾病所苦的人。而隨著醫學上更多疾病基因被解碼，這些檢測技術的應用也將擴大。

慧智基因總經理洪加政指出，PGT-M能揪出許多單一基因突變造成的疾病，尤其適用於家族有罕見遺傳疾病或其他重大疾病。(攝影/李林璦)

「非侵入式」挑選胚胎、評估植入時機為趨勢

除了上述需進行胚胎細胞採樣的PGT外，許多廠商也進一步開發出「非侵入式」的PGT技術(ni-PGT)。

業者指出，雖PGT準確度相當高，目前實證也具有一定的安全性，但仍舊難避免部分風險，且由於其採樣十分仰賴胚胎師的操作技術，尤其對於無經驗豐富胚胎師的生殖中心，ni-PGT就是其更便利的選擇。

張博文表示，ni-PGT是透過檢測胚胎培養液中，來自細胞釋放出的外泌體(EV)，或是細胞凋亡(Apoptosis)、細胞壞死(Necrosis)後所遺留的游離DNA，來得知細胞訊息。

全球較早發展此技術的，可屬中國蘇州的億康醫學和Igenomix，約在2019年左右推出較成熟的商業化產品，檢測準確度可超過80%。

而臺灣的慧智、與成大基因體醫學中心合作的美基等公司，則自行透過優化一般侵入式的PGT-A技術，使其能夠作為ni-PGT應用。

不過，張博文也指出，目前臨床上對於這種非侵入式檢測的技術接受度仍較低，除了因現有侵入式的檢驗已是臨床上習慣做法外，部分ni-PGT檢測方法的操作日程與臨床常規仍有差異，也是一大因素。

「以Igenomix的檢測方法為例，必須在胚胎培養至第4天時先清洗過胚胎外可能存在的污染物，例如未受精的多餘精子，隨後得再培養2天，讓胚胎本身游離的DNA濃度增加後，檢測才有一定的準確度。」張博文表示，由於和現今常規「培養5天後進行PGT、植入子宮」的方式不同，導致臨床端使用意願較低，「也因此，包括Igenomix在內的業者，目前仍在積極進行研究改良方法中。」

此外，澳洲在2020年曾發生一起因生殖中心直接將IVF療程中的胚胎，以未經臨床驗證的非侵入式PGT進行檢測，隨後才發現該技術檢測準確性遠低於預期的狀況，最終導致百名患者起訴生殖中心的事件，也為全球對非侵入式PGT的使用蒙上一層陰影。

除了胚胎外，針對「土壤」般的子宮內膜，也有業者發展出能夠檢測其「最佳著床時機」的技術，且與PGT的非侵入式趨勢相似，可透過抽血檢測全新的標靶，來避免直接從自子宮內膜採樣的不適與不便利。

像是國內由奎克生技衍生的英緹，就是採取抽血方式，透過血液中的miRNA生物標記，準確計算備孕母親的最佳植入窗期。

AI選胚再進化！從影像到基因資料都可分析

除了透過基因檢測外，隨著全球AI和影像技術發展，結合顯微攝影技術觀察胚胎發育過程的「胚胎縮時攝影」，也因導入AI技術，有望幫助生殖醫學實驗室效率再提升，甚至透過大數據的收集，再加值未來科學研究。

茂盛醫院生殖醫學實驗室主任，也是國內第一代胚胎師的黃俊嘉表示，約在2009年左右，丹麥感測科技公司Unisense旗下的Unisense FertiliTech，推出了內建顯微鏡攝影機的胚胎培養箱「EmbryoScope」，這項技術是當時首次直接將顯微鏡和培養相結合，能同時培養多個胚胎，且不需取出培養皿就能直接觀察；透過每隔一段時間(如：10分鐘)自動拍攝胚胎照片，並連續播放製作成縮時影像，能讓胚胎師輕易地觀察胚胎發育情形。

Unisense FertiliTech和這項劃時代的技術，使其隨後在2014年被生殖醫學大廠Vitrolife收購；Vitrolife也持續研發能夠同時培養更多胚胎，並可收集攝影數據加以分析的產品。2019年時，Vitrolife進一步與澳洲醫療AI公司Harrison.AI合作，開發研發胚胎縮時攝影的AI應用，當時該交易金額達6百萬美元。

近年Vitrolife也正式推出「AI選胚」的技術，透過AI軟體自動預測胚胎的好壞；黃俊嘉表示，這項技術對胚胎師而言相當方便，透過軟體判讀的評分，能快速輔助判斷胚胎的好壞。

日前(8月9日)，Vitrolife剛於頂尖期刊《Nature Medicine》中，發表了一篇「比較AI和傳統人工方式挑選胚胎效果」的論文，這項隨機、雙盲試驗為目前此領域中第一篇非回顧性的研究，其結果最終達到非劣效性，且顯著縮短了胚胎師評估的時間，再次證實了AI選胚的效果。

除了影像訊息外，從成大基因體醫學中心衍生的新創AB DigiHealth，也自行開發了一套運用胚胎植入前遺傳學篩檢資料和母親生理特徵共同分析的AI軟體，用於判斷懷孕成功率，該軟體已在今年4月取得美國食品藥物管理局（FDA）的一類（Class I）軟體醫材(SaMD)認證。

「卵子老化」仍無解 AMH篩檢促國內第一張「不孕症保單」

不過，僅管有了基因檢測和AI來把關胚胎品質，人工生殖對患者而言最重要的指標——活產率，似乎仍舊有所限制。

根據國健署資訊，2022年國內「植入新鮮胚胎」的懷孕率及活產率，僅為30.5％及20.9%，比2008年的40.0％及29.9%下降了許多，而這項成功率下降最大的一大原因，是接受人工生殖的年齡。

國健署表示，女性接受人工生殖的年齡正逐年上升，2022年平均為37.9歲；而目前國內人工生殖活產率34歲以下為44.6%，40歲以後則降低到13.2%。

「女性卵子會隨著年齡不可逆的老化，這是生殖醫學長年最無解的問題。」華育生殖中心院長徐明義直指。

生醫小百科»卵子不可逆的老化
    女性剛出生時，約有50~100萬個卵母細胞，經每次週期的排卵以及卵泡消耗，卵母細胞數量會逐漸消耗，一生大約可排出400顆成熟卵；不過即使是同齡的女性，每人卵巢的庫存量仍可能差異甚大。

因此，徐明義近年力推「從治療走到防治」，透過能評估卵巢卵泡的庫存量的「抗穆勒氏管荷爾蒙(Anti-mullerian Hormone, AMH)」檢測，僅需透過抽血檢驗，就能預測生育能力；此外，也可善用「凍卵」來保存生育力。

徐明義表示，他自2011年起，就大力透過國內的臨床研究，推行AMH的應用，他也期望，AMH未來有機會用於「普篩」，納入國健署的公費健檢項目，讓國內女性能隨時掌握自己的生育力。

華育也透過和南山人壽的合作，鼓勵保戶進行AMH檢測，其合作也促成國內第一張「不孕症保單」，保戶因不孕症進行IVF，可給付10萬元；投保後生育第一位嬰兒2萬元、第二位6萬元、第三位後10萬元，且無胎數限制。

再生醫療可望助「回春」、免疫學解習慣性流產之謎

除了透過現有技術預防不孕，事實上，也有專家嘗試經由直接改良胚胎粒線體，或開發再生療法來治療卵巢和子宮老化的方式，設法達到「回春」效果。

例如茂盛等生殖醫學中心，目前已提供運用自體高濃度血小板血漿(PRP)注射，來幫助子宮內膜增生。

「透過血液中分離出的血小板，能釋放出大量的生長激素，加速子宮內膜細胞生長。」茂盛醫院院長李茂盛表示，「另外，我們也正在研究是否能透過將PRP注射在卵巢，改善卵巢狀態，目前這項研究正在準備投稿國外期刊中。」

此外，「習慣性流產」也是造成IVF不易成功的一項重要因子，針對這項部分出在子宮環境的問題，黃俊嘉表示，目前已有科學證據顯示可能與免疫機能相關，不過相關機制仍有待更深入的研究。

AB DigiHealth執行長湯硯安也表示，除了習慣性流產外，其實包括子宮內膜異位症在內的部分婦科疾病，其成因和機轉目前仍未完全釐清。

由於這些疾病也是導致不孕的因素之一，因此，若要解決生殖醫學未滿足需求，這些相關疾病的研究和療法開發，同樣不可或缺。

茂盛醫院院長李茂盛表示，他們也正在研究是否能透過將PRP注射在卵巢，改善卵巢狀態。(攝影/李林璦)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 119