「罕病法」立法逾20年，臺灣成為全球第五個立法保障罕見疾病的國家。3月23日，由元富證券、環球生技主辦的生醫產業趨勢暨企業投資說明會――首場「臺灣罕見疾病藥品大未來」論壇，邀請國內專研罕病醫師、4家專門研發孤兒藥廠分享其在該領域經驗與見解。

撰文、攝影/彭梓涵、李林璦

近10年來，得益於美國FDA持續頒發多種審查措施，激勵行業投入罕見疾病藥物開發，孤兒藥在FDA獲批的新興療法中，比例逐年上升。2020新冠疫情年，總計批准了53款創新藥，獲得孤兒藥資格的新興療法，批准數目達32項，佔全年獲批新藥的60.4%，創下了10年新高。

臺灣罕藥開發公司迅速成長，對臺灣而言，新藥開發資源有限，因法規與行政流程的優惠，孤兒藥也成為臺灣新藥開發重要策略選項之一。

臺灣孤兒藥產業，有超過21家藥廠透過美國FDA孤兒藥的快速通關方式發展。至今已有中橡、智擎、中裕，3家藥廠，3款孤兒藥取得藥證上市。

3月23日，由元富證券、環球生技主辦的生醫產業趨勢暨企業投資說明會――首場「臺灣罕見疾病藥品大未來」論壇，邀請國內專研罕病醫師、4家專門研發孤兒藥廠分享其在該領域經驗與見解。

臺大醫院  基因檢測接軌治療 

啟動「台灣遺傳性視網膜退化計畫」

論壇首先由中國民國視網膜醫學會秘書長、臺大眼科部主治醫師陳達慶，以「台灣遺傳性視網膜退化計畫(TIP)-基因檢測平台與早期接軌治療」為題分享，他表示視網膜位於眼球底部，是由感光細胞、視網膜色素上皮細胞(RPE)等細胞組成，而感光細胞屬於神經系統，在人體無細胞再生能力。

他指出，眼科中最難處理的是基因性的病變，因為其受多個基因突變影響，不僅如此，許多眼科疾病好發於青少年時期，會大大影響患者生活。

而近年因為顯微手術可行、基因治療發展蓬勃，數個致病基因有對應的藥物，正在進行研發、臨床試驗。他也認為遺傳性的眼科疾病，在治療上最困難的還是疾病診斷，因此需要很好的工具，進行疾病的診斷與分類。

陳達慶說，臺大醫院6、7年前啟動台灣遺傳性視網膜退化計畫，採取美國醫學遺傳學會(ACMG)指引，並對病人進行全基因體的次世代定序(NGS)分子與臨床診斷。

目前已完成700個家族列案。他則認為，在這樣的架構下，當實驗室研究資訊足以成為藥物標的開發時，就會有機會進入產業界變成產品，產品最終又會回歸醫院，進行臨床試驗，它會形成一個循環，最後開發出的產品讓病患使用。

而臺大累積的臨床數據，發表在國際，可以讓更多國際藥廠、臨床試驗，了解臺灣有甚麼樣的病人、甚麼樣的需求，未來有助於病人接軌治療。

臺大眼科部主治醫師陳達慶認為遺傳性的眼科疾病，在治療上最困難的還是疾病診斷，因此需要很好的工具，進行疾病的診斷與分類。

臺廠攻罕病藍海 四藥廠現身說法

•    藥華醫藥»真性紅血球增多症

藥華醫藥醫學長秦小強博士則以「早期血癌罕病新契機――真性紅血球增多症(PV)的臨床治療」為題，分享藥華藥從開發新一代長效型干擾素――P1101 (Ropeginterferon alfa-2b)新藥的歷程。秦小強指出，PV是一種罕見、慢性的骨髓增生性腫瘤，甚至危及生命，目前並沒有治療方式能夠徹底根治。

根據P1101治療PV的5年臨床3期數據顯示，81.8%的PV患者可維持血容比小於45%，在治療5年後有72.6%患者達到完全血液反應，並大幅將等位基因負擔從37.3%降低至7.3%，亦可降低發展為惡性腫瘤的風險，各指標均顯著優於對照組(對照組為以Hydroxyurea (HU)治療)。

秦小強表示，P1101取得歐盟、臺灣、以色列等多國PV藥證，目前也正在申請美國與南韓藥證，並於臺、美、韓、日、中展開上市行銷準備，同時P1101也進一步擴大適應症，其中用於治療原發性血小板過多症(ET)已展開全球多國多中心的臨床3期試驗，期盼能造福更多病患。

藥華醫藥醫學長秦小強分享藥華藥從開發新一代長效型干擾素――P1101(Ropeginterferon alfa-2b)新藥的歷程。

•    仁新醫藥»眼科疾病斯特格氏症

仁新醫藥黃先龍副處長，則分享公司在開發LBS-008用於治療老年性乾性黃斑部病變(AMD)與罕病斯特格氏症(Stargardt Disease)的經驗。

黃先龍說，乾性黃斑部病變與斯特格氏症這兩種眼疾病變，都是視網膜大量累積有毒物質脂褐素(A2E)而造成，且目前無藥可醫。

而斯特格病變的A2E形成與累積，主要是受ABCA4基因突變影響，該基因突變會造成視覺循環阻塞，導致A2E快速形成與累積，使得患者在青少年時期的視力就嚴重受損，影響未來生活。

因此，仁新累積10年以上嚴謹、高規格的臨床前與臨床數據，開發專一抑制RBP4小分子藥物LBS-008，已分別取得美國FDA及歐洲藥物管理局(EMA)授予治療斯特格病變之孤兒藥認證(ODD)，也是首家以斯特格病變適應症，取得美國FDA兒科罕見疾病認證(RPD)。

黃先龍說，LBS-008透過抑制血液中RBP4濃度，減緩或阻止疾病惡化，不僅被美國國家衛生研究院(NIH)公開表示具治療潛力，亦為英國國家健康研究院(NIHR)推薦之治療方式。

他也表示，該藥若獲得批准上市，在乾性黃斑部病變與斯特格氏症應用上，全球市場規模可達200億美元。

仁新醫藥黃先龍副處長，則分享公司在開發LBS-008用於治療老年性乾性黃斑部病變(AMD)與罕病斯特格氏症(Stargardt Disease)的經驗。

•    國邑藥品»原發性肺動脈高壓

國邑藥品總經理甘霈則以「藍嘴唇之吸入投藥新應用-肺動脈高壓」為題，分享以微脂體技術研發、可自行在家局部投藥治療的的新劑型肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)藥械組合產品研發歷程。

甘霈表示，肺動脈高壓會影響肺部氣體交換導致血中含氧量變低，因此嘴唇不紅，而被俗稱為藍嘴唇，肺動脈高壓的症狀與其他心血管疾病類似，通常平均要經過3個醫師，花2.8年才能被確診。

甘霈指出，肺動脈高壓是不可逆的疾病，因此即使已有核准上市的治療藥物，目前都只能緩解病患不適或延緩惡化，國邑針對第一類原發性與遺傳性肺動脈高壓開發的L606，是依循美國505(b)(2)途徑開發的新劑型新藥。

甘霈表示，L606為「長效緩釋劑型」，對呼吸道的刺激較低，全身及腸胃道的副作用極低，且12小時投藥一次，一天僅需二次，而同款吸入型藥物Tyvaso，為「速放劑型」，每4小時就要投藥一次。

相形之下，L606顯著延長藥物釋放時間，大幅提升病患服藥的順從性與生活品質。去年底L606獲美國FDA核准進行第三期臨床試驗，預計也將於今年第二季啟動收案。

國邑藥品總經理甘霈則分享以微脂體技術研發、可自行在家局部投藥治療的的新劑型肺動脈高壓藥械組合產品研發歷程。

•    仲恩生醫»脊髓小腦萎縮症

仲恩生醫協理何智元，則以「脂肪間質幹細胞孤兒藥商化小腦萎縮症細胞治療新藥」為題分享，仲恩投入間質幹細胞的研發，至今已10年，是臺灣第一個執行異體間質幹細胞治療脊髓小腦萎縮症(PolyQ SCA)臨床試驗的公司，2016年仲恩也將該技術授權給日本夥伴、2020年則授權給韓國夥伴。

何智元指出，目前對於複雜成因的疾病，都還是以點對點的模式，做機轉的調整，在治療效果上僅是症狀的緩解，不具有對受損神經細胞保護與修復的功能。

而仲恩會以間質幹細胞作為藥物開發，是因為其為一種「活」的藥物，當打進病人身體，活的細胞會對外界的微環境調節，就像小型的製藥工廠，它可造成系統性的影響，具有多種適應症的可能。除此之外，臺灣也因特管辦法開放，更友善該技術的發展。

何智元表示，仲恩開發的異體間質幹細胞治療小腦萎縮症的療法，在美國、日本取得孤兒藥資格認定(ODD)，目前在臺、美、日三地進行臨床二期試驗，在安全性上累積許多正向數據，初步的分析的結果，也足以推進該療法進入三期臨床。

仲恩生醫協理何智元，則分享脂肪間質幹細胞孤兒藥，在小腦萎縮症細胞治療新藥的研發與商化經驗。

臺灣罕病治療發展 各界專家獻上期許

歐洲罕見疾病組織(EURORDIS)在2008年發起將每年2月的最後一天訂為世界罕見疾病日，促使社會對罕見疾病的認識與重視。

臺灣為加強照顧罕病病人，已於2000年通過施行「罕見疾病防治及藥物法」，作為保障罕見疾病病人基本醫療生存權的法源依據，讓臺灣成為世界第5個立法保障罕病的國家。

立法內容結合「罕病防治」與「罕藥法」，堪稱世界首見，且為更符合罕病病人需求，至今已歷經4次修法除了協助罕病病人順利取得治療所需的藥物、特殊營養食品及提供相關醫療補助外，亦從防治層面預防罕見疾病的發生，獎勵與保障該藥物及食品的供應製造與研發。

歐洲罕見疾病組織(EURORDIS)在2008年發起將每年2月的最後一天訂為世界罕見疾病日，促使社會對罕見疾病的認識與重視。(圖/翻攝自官網)

臺灣罕病法於去年，立法滿20年，本刊也特別邀請，為罕病病人發聲基金會、學會，深根罕病孤兒藥發展公司，對臺灣罕病藥物發展整體環境的觀察提出諫言。

曾敏傑  罕見疾病基金會創辦人

徒法不能自行 產業界與政府需磨合 

臺灣對於「罕病病患」的制度保障，是經由民間團體與政府不斷的對話而確立。而臺灣對於「孤兒藥」的獎勵研發與製造，甚至制度上的規範與管理，此刻正需要產業界與政府面對面的磨合，方能在罕病法的施行中走出一條本土的途徑，而非只是一項立法的宣示。

宋秉文  台灣神經罕見疾病學會創會理事長

政府應建各階段多元、明確輔導機制

臺灣在政策及立法上，已於2000年公布了罕見疾病防治及藥物法，足見政府針對罕見病的預防、診斷及治療等需求的重視。

然而，對於支持罕見藥物的開發，建議政府建立多方面整體的配套措施 ，例如明確的研發費用補助機制、主管機關在臨床試驗發展及查驗登記過程中的合作及輔導機制，以及後續市場的給付及保護機制。

陳達慶  臺大眼科部主治醫師

提升罕病眼科治療療效 需建立精準篩檢診療準則

由於眼底顯微手術的技術可行，近年來基因治療發展蓬勃，數個致病基因都開始有開發藥物，進入臨床試驗，甚而通過試驗成功上市的例子。

臺灣未來若要進行類似的療法，需建立一套好的診療準則，以準確的篩檢病患，除了基因診斷，還要有臨床病情的評估，挑選病程在適當階段的患者治療，將會是測試藥物是否有療效時的一大重點。

秦小強  藥華藥醫學長

深入了解罕病  尋找具全球市場潛力疾病

由於罕見疾病的盛行率遠低於一般疾病，開發罕見藥物會遇到的挑戰遠超過一般藥物，在進行人體臨床試驗時，常常會面臨收案的困難。如果計畫在全球上市，則臨床試驗的規模需要涵跨多國及不同人種，進行臨床試驗更加困難，需要投入大筆資金來執行試驗。

因此，深入地了解疾病，更好的認識和診斷、研發安全有效的藥物，治療需要的患者且持續擴大全球市場潛力的疾病是非常重要的。

黃先龍  仁新醫藥事業開發處副處長

仿效美國FDA加速、有條件批准 促進臺灣罕病藥物發展

開發罕病藥物最大的挑戰，還是病患招募，尤其是招募到適合的病患。而臺灣現在的政策、法規環境與歐美類似，絕多數投入罕病藥物研發的公司，會考量市場規模及藥價，優先在歐美進行臨床試驗跟申請藥物上市。

即便臺灣與歐美類似，臺灣的政策與法規環境，也可以仿效美國FDA的加速批准(Accelerated Approval)或是有條件批准(Conditional Approval)，以促罕病藥物發展。

甘霈  國邑藥品總經理

助攻政府罕病審查國際化 盼增罕病稅負優惠、彈性

孤兒藥藥價昂貴，臺灣政府能把孤兒藥納入健保，保障罕病患者權益，這是相當難得的。

不過從藥物開發角度來看，臺灣人口少，對罕病領域的經驗及了解較顯不足，相關法規單位對藥品的審查經驗也有限，因此，大多數業者都集中於美國、日本、歐洲等有經驗的市場做開發，並優先在歐美日等地進行臨床試驗跟申請藥物上市。

政府應鼓勵藥品在臺灣研發，建議可在稅負上採取更進一步的彈性與優惠，擴大誘因，提升廠商進行本土開發的意願。

何智元  仲恩生醫協理

罕病藥研發不易  仰賴政府帶頭建立連貫補助配套

孤兒藥物的開發時程長，市場相對較小，若無足夠的支持與誘因，難以讓生技與製藥公司投入資源開發罕病藥物。因此，需要多方面的整體配套措施來支持，尤其是政府立法訂定大方向、確立原則，是非常重要的第一步。

目前國內法規立法的方向、企業研發補助的機制較為模糊，是依「罕見疾病藥物供應製造及研究發展獎勵辦法」，以獎金申請的方式，難以有實質支持持續研發的效果。建議政府制定研發階段、臨床發展階段及市場階段連貫的補助機制，將更有利於罕見藥物的開發。

各界專家為臺灣罕病發展獻上期許。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 84