7月26日至30日「BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會」，今年首度疫後全實體舉行。
近幾年，臺灣細胞治療產業受惠《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(簡稱《特管辦法》)，而蓬勃興發。
今年展會，創新細胞/基因療法(Cell/Gene Therapy)、精準醫療、細胞和生物製劑的委託開發暨製造服務(CDMO)成為大會的焦點主題，因此，迎來許多國際細胞治療權威的熱烈參與。
除了線上論壇的講者外，最值得關注之一的，是日本最大規模生技醫療基金大和生技創投(DCI Partners)極力支持投資的三家細胞/基因療法廠商Renascience、Surv BioPharma、Cyto-Facto，這三家公司創辦人同時都是日本細胞治療研究圈內，極具權威地位的醫師教授，他們也低調地聯袂現身臺灣，希望來臺尋求各種潛在合作。

撰文/鄔麗．巴旺

Renascience» 日本唯一  上市抗老化醫學研發公司 

Renascience 董事長宮田敏男(Toshio Miyata)博士是日本東北大學醫學系研究科教授，他專研纖溶酶原激活劑抑制劑 (簡稱PAI-1) 近30年時間，研究發現PAI-1 不僅與纖維蛋白溶解有關，也在癌症和衰老中發揮著意想不到的作用。

宮田敏男打開電腦的簡報進一步說明，「PAI-1 參與抑制因為損傷而導致的細胞修復(細胞再生)，以及細胞隨著時間的推移而無法自我修復(細胞衰老)。因此，我們致力開發PAI-1抑制劑，希望通過阻斷PAI-1的功能來治療與細胞再生和衰老相關的各種疾病，包括癌症、糖尿病、呼吸系統疾病、心血管疾病、婦女及兒童醫療，以及疫情期間新冠病毒感染後遺症等治療。」

宮田敏男強調，「從學術界發現醫學問題，提出假設、通過基礎研究獲得科學證據，再從研究者發起的臨床試驗中進行人體驗證、創造新的醫學價值非常重要」，這也讓本身原來是腎臟專科醫師的他，一頭栽進臨床研究，並笑說：「看病患時間就少了！」

唯一臨床階段口服PAI-1抑制劑

由於PAI-1臨床應用開發潛力廣泛，早在2000年、當時正值40歲青壯年的宮田敏男在神奈川新創成立Renascience Inc，作為一家生技學術風險投資(Academic Bio-Venture)公司。

Renascience採用「開放性、多樣化」的策略模式，積極與學術界、醫療機構等研究單位合作，進行各種基於PAI-1 從學術基礎到研究者發起的臨床實驗發展。

宮田敏男表示，醫藥開發是成功率極低、開發週期長、投資大的領域，研發和經營風險較高，這對資金不充裕的生物科技公司來說，難度相當大，所以必須形成多條產品線組合、以分散投資組合的風險。

「建立一個網絡和框架，讓學術界、企業界、不同科學領域之間的專家，能夠從一開始就合作至關重要。」他說。

Renascience 成立後，根據 PAI-1 的分子結構，透過電腦模擬化合物合成，從200萬多個虛擬化合物資料庫中，先是篩選出96個PAI-1抑制候選化合物 ; 又在過去的十多年裡，合成了1,300多種新型抑制化合物，同時評估PAI-1的抑制活性和安全性，並鑑定出RS5275，是一種可以口服且安全性極佳的化合物。

又接著再進行化學合成和篩選，從創建的一系列臨床候選化合物中，最終選出了療效和安全性最高的 RS5614，並自2021年起，正式展開各期人體臨床實驗，是目前國際上唯一口服PAI-1抑制劑進入臨床階段的領先者。

同樣在2021年的9月，成立了20年的Renascience也正式於東京交易所掛牌上市，成為日本唯一一家同時兼具細胞治療與抗老化醫學藥物開發的上市公司。

PAI-1 聯合TKI、PD-1治療CML血癌、惡性黑色素瘤 

目前，RS5614 正同步展開針對慢性骨髓性白血病(CML)治療三期試驗、惡性黑色素瘤治療二期試驗，以及針對COVID-19引起的肺炎和其他肺部損傷的二期試驗。其中，RS5614聯合酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，療效展現有望徹底治癒CML。

目前，TKI是 CML 的主要治療方法，雖然 TKI極大地提高了CML患者的生存率，但由於TKI作用於CML細胞而不是CML幹細胞，一旦TKI停止使用時，經常導致癌症復發。因此，為了治癒CML，患者需要長期服用昂貴的TKI藥物，並且有很大副作用。

宮田敏男表示，PAI-1在人類幹細胞中高度表現，PAI-1 抑制劑作用於造血幹細胞，能將其從骨髓微環境中釋放出來。與單獨使用 TKI 相比，PAI-1 抑制劑與 TKI 聯合治療 CML，於日本進行二期試驗給藥1年後顯示，就安全性而言，尚未報告出現嚴重副作用，且合併治療患者測量深度分子緩解(DMR)的實現率高達33%，顯著高於單獨使用 TKI 的 8~12%，證實了療效。現在，日本正在進行安慰劑對照的三期試驗。

另外，在RS5614聯合抗PD-1標靶藥物nivolumab (納武單抗)治療手術難以切除、且對PD-1抗體無效的惡性黑色素瘤二期試驗中，結果顯示，在 28 名對nivolumab沒有反應的患者中，7 名患者在聯合治療 8 週後出現反應，反應率為 24%。

宮田敏男表示，「PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑的免疫治療，可以說是一種劃時代的癌症治療方法，然而，其治療效果仍然有限，不僅價格非常昂貴，致命的免疫相關副作用也正在成為一個嚴重的問題。」

因此，為了進一步證實RS5614在實體瘤中的免疫檢查點作用，針對肺癌和血管肉瘤的二期試驗也正在進行中，RS5614有潛力成為醫學上一種期待已久的組合藥物，「可以提高反應率，副作用少，而且價格便宜。」他強調。

研究發現PAI-1不僅與纖維蛋白溶解有關，也在癌症和衰老中發揮著意想不到的作用。(圖/宮田敏男提供)

與大學合作開放創新實驗室引風潮 

宮田敏男表示，迄今為止，RS5614總計已經對200多名患者(慢性骨髓性白血病、新型冠狀病毒肺損傷和惡性黑色素瘤)進行了治療，證明RS5614是一種安全的藥物。

而從發現到優化、非臨床GLP研究、GMP合成/製劑到臨床一期和二期研究，Renascience 能在20多年來，持續在學術界、醫學界得到發展，宮田敏男表示，「主要原因正是在於Renascience 採取開放創新的研發特點。」

Renascience在2000年成立之初，就同時在神奈川國家生物技術戰略特區內，建立一座開放創新研究實驗室(RExes)，宮田敏男以本身的腎臟專科為核心，設立腎臟疾病動物模型繁育設施，成為各項腎臟疾病尖端科技成果的驗證場域，其加速了臨床試驗、縮短上市許可時程。

例如Renascience與委外製造合作開發的非侵入性腹膜透析超細(直徑僅約1毫米)內視鏡，就順利將此醫療設備授權給百特(Baxter) ，也在去(2022)年，成功獲得日本厚生勞動省監管部門的上市許可批准。

宮田敏男說，「很多優秀技術其實在實際醫學中很難應用，因為不符合醫療需要和情況。」

但Renascience這套開放、創新的生態系統，能以醫療需求為起點開發問題解決方案，一路來，不僅為PAI-1構建了高效率的創新，迄今仍成為日本生命科學從學術殿堂走向產業化發展的風潮。

2022年1月，Renascience在東北大學醫學研究生院醫學中心又開設了東北大學Renascience開放創新實驗室(TREx)，加速與東北大學的研究人員、醫生、合作醫院、公司、政府和其他行業的合作，以及公共資源的取得。

今(2023)年4月，也與廣島大學簽訂全面合作協議，成立廣島大學Renascience開放創新實驗室(HiREx)，將用於對非小細胞肺癌和皮膚血管肉瘤等藥品進行研究者發起的臨床試驗，以及各種醫療設備軟體(SaMD)的臨床性能測試等。

抗衰老研究解決超高齡社會問題

不過，對Renascience而言，公司的終極目標是PAI-1與抗老化醫學的研發，期盼能對正面臨超級老齡化社會迫切需要解決的問題，提出解方。

創業走來20多年，現在也年過60歲的宮田敏男表示，已知衰老細胞除了p53之外，還具有極高的PAI-1表現，一項人類流行病學研究調查顯示，沒有 PAI-1 基因的人比有 PAI-1 基因的人壽命長 10 年，揭示了可以通過抑制p53和PAI-1來抑制衰老 。

因此，隨著衰老，各種與衰老相關的疾病出現，利用 PAI-1 抑制治療衰老相關疾病有多種潛在的適應症，包括肺部疾病、代謝和心血管疾病。

目前，Renascience 已與美國西北大學團隊合作，在日本的臨床開發則特別關注肺部疾病，因 COVID-19 引起的肺部相關疾病臨床試驗也已經或正在進行中，「PAI-1抑制劑可以改善它們的病理……。」宮田敏男說。

隨著衰老，各種與衰老相關的疾病出現，利用 PAI-1 抑制治療衰老相關疾病有多種潛在的適應症。(圖/freepik)

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 108