撰文/薛瀹熢

在過去的2018年一年裡，生物科技的世界不僅僅只有製藥產業風雲湧動，在研究領域，日本免疫學家本庶佑以及美國免疫學家James P. Allison以癌細胞與人體免疫系統間作用的研究，一舉奪得了諾貝爾生理醫學獎。

諾貝爾化學獎也頒發給開發出酵素定向演化(Directed evolution)概念的開創人Frances H. Arnold，還有抗體暨抗生素嗜菌體表達技術發明人George P. Smith及英國科學家Gregory P. Winter。

尖端的科學技術不僅開拓了人類的視野，同時也帶來背後無限的可能，一如本庶佑研究的PD-L1，便在2014年開發為免疫療法抗癌藥物，造福了無數患者，也帶來了龐大的商機。

2018在各個生物學領域，我們都可以看到迅速的科學進展，包括了AI大數據的應用、腫瘤學的進步，以及基因編輯的改變等。以及利用尖端科技，在2018年，科學家得以追蹤胚胎發育中單一細胞的發展狀態，或是利用大數據運算，透過基因分析出人類的身高可以長到多高。

以下，就讓我們來看看過去一年，有哪些精彩的研究。

免疫系統的「壞抗體」有大用途

來自澳洲Garvan醫學研究所的小組發現，一種曾經被人們認為無用，甚至有害的抗體在人體中有著非常重要的用途，這個研究也解答了長期以來一直困擾著科學家的問題：免疫系統如何攻擊那些擁有與人體自身分子幾乎完全相同蛋白的病原性微生物(如彎曲桿菌屬Campylobacter、HIV病毒等)，而不會同時對身體造成攻擊？

本研究的通訊作者Chris Goodnow教授在30年前發現了一類可以製造「壞」抗體的沉默不活化B細胞，並從那時起一直致力於研究它們的功能。

「我對這些細胞的最大疑惑是，它們為何存在，並且數量如此之多？為什麼身體要保留這些細胞，而不是完全摧毀它們？」他說。

細胞中的「壞」抗體會對身體組織起反應，並可引起自身免疫性疾病。出於這個原因，曾經有人認為它們會被免疫系統銷毀，或是長期處於沉默(Anergy)狀態。

然而，Chris Goodnow教授發現，這些壞抗體會在身體面臨其他抗體無法解決的疾病或威脅時經過贖化(Redemption)過程重新啟動，經過贖化的壞抗體將不再對身體產生影響，並且參與抵抗外來威脅。此一結果於4月13日發表於《Science》。

免疫學的Rob Brink教授及其團隊使用一種複雜的小鼠模型，發現那些沉默的B細胞在遇到與「自我」高度相似的入侵者時會開始產生抗體。不過，在抗體真正開始出產前，這些抗體首先會經過DNA序列的修正(贖化)，以確保它們不會攻擊身體。

在測試的模型系統中，抗體只需經過三次DNA改變就可以將抗體轉化為有效的抗病武器：第一次改變會避免抗體與身體的結合，另外兩次改變則可以提高它們對抗入侵者的專一性與結合力。

他們也利用在澳洲的同步加速器(Australian Synchrotron)實驗展示了抗體的三種DNA變化如何重新排列於抗體上，使得它在識別外來分子方面變得更好，並在識別自我分子上變得更糟。其中一項結果顯示了這些贖化抗體如何完美的接合在外來分子上特有、而身體自有分子並沒有的奈米級「凹坑(dimple)」結構中。

複雜單細胞基因追蹤技術

從古希臘時期開始，人們就開始對胚胎究竟如何從單一細胞發育為一個完整的人類感到好奇不已。

當時的哲學家猜測，胎兒是形塑自母親呼吸中的濕氣，現在我們知道，真正影響人類發育的，是我們細胞中的遺傳物質，DNA。

拜科技所賜，如今我們不只能夠知道DNA如何影響人類的細胞，更能夠追蹤單一細胞究竟如何發展。

推動這些進步的技術，包含了可以從生物體中分離出數千個完整細胞的方法、有效地對細胞進行遺傳物質表達測序、以及使用電腦標記細胞，重建它們之間在空間和時間上的對應關係。

光是2018年，各式論文就詳述了扁蟲、魚類、青蛙和其他生物如何開始製造器官和肢體。世界各地的團隊也正在應用這些技術研究人體細胞如何成熟、組織如何再生，以及細胞如何在疾病中發生變化。

分離數千個單一細胞並對每個細胞進行定序的技術，為研究人員提供了每個細胞中RNA表達的即時快照，研究人員可以看到哪些基因是活躍的，又有哪些活躍的基因影響了細胞的行為。

這種被稱為單細胞RNA-seq的技術組合在過去幾年中開始發展。但是真正的突破在2017年時出現，當時兩個研究小組表明，這個技術的應用足以追蹤胚胎早期發育的大規模追蹤。

其中，一個小組一次性的使用單細胞RNA-seq測量了果蠅胚胎在同一個時間點提取的8,000個細胞中的基因狀態。大約在同一時間，另一個團隊分析了來自線蟲C. elegans幼蟲期50,000個細胞的基因狀態。結果表明了哪些轉錄因子在引導細胞分化上扮演了重要的角色。

2018年，研究人員對脊椎動物胚胎進行了更廣泛的分析。他們使用複雜的計算方法，將不同時間點的單細胞RNA-seq結果串聯起來，揭示了複雜生物體形成過程中，細胞類型基因體的開啟和關閉。

一項研究顯示了斑馬魚受精卵如何分化為25種不同的細胞型態；另一個研究則監測青蛙器官發育形成的早期階段，並確定了某些細胞比先前認知到的更早開始分化。在肢體再生發育上，此技術也被投入了應用。

通過將標記加入早期胚胎細胞中，研究人員可以追踪特定細胞及其在生物體中的分裂過程，並為每個細胞譜系賦予不同的螢光。有的團隊則利用CRISPR基因編輯技術為單個細胞標上特殊條碼，並使其傳遞給所有後代。

此外，基因編輯技術也允許在後代細胞中產生新的突變，同時保留原始突變，使科學家能夠追踪譜系分支形成新細胞類型的方式。

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