美國Gilead藥廠C型肝炎新藥Sovaldi，2014年創下104億美金營收；Harvoni緊接著2014年10月上市，單季銷售30億美金，2顆DDA新藥，帶來200億美金營收，Gilead世界C型肝炎霸王地位難撼！新型DDA抗病毒藥物高達95% 治癒率，但人類C型肝炎真的被終結了嗎？

C型肝炎勝利在望，國際藥廠爭奪肝病藥物的下一塊蛋糕在哪裡？久攻不克的B型肝炎？藥物治療幾乎空白的脂肪肝、逆轉肝纖維化？業界分析，無論上述哪一種藥物上市，個個年營收百億美金身價！？一場新的「飢餓遊戲」爭奪戰，哪些玩家在最後一哩路上？

70年代，台灣曾創下B型肝炎預防世界聖戰，接下來的跑道在哪裡？根據資料，2011~2015年科技部平均每年投入肝病研發170 件、3.54 億新台幣，台灣產業目前約17家廠商在肝病領域十分活躍，台灣肝病治療藥物開發仍落後國際，挑戰在哪裡？

世界爭峰肝病新藥，新一輪浪潮正蠢蠢欲動，這一新的潛力市場如何複製高峰？台灣如何建立自己有力的籌碼？

企劃：林明定

採訪/攝影：楊傑名、吳靜芳、鄔麗.巴旺、王柏豪 

撰文：楊傑名、鄔麗.巴旺

美國吉列德（Gilead Sciences）於2013年上市Sovaldi /sofosbuvir、2014年又獲FDA 批准上市Harvoni，兩顆C型肝炎病毒（HCV）新藥都名列百億美金營收俱樂部，Gilead更一躍成為全球C肝藥霸王。

儘管Harvoni 一顆藥要價1,125美元，Sovaldi單顆售價則為1,000美元，12週療程要價8.4萬美元，相當於約新台幣256萬元，被詬病為史上最貴的C肝藥，還掀起了國際上的學名藥「焦土戰」。

但對產業而言，Gilead的例子無疑是激勵人心，也是每個新藥開發公司夢寐以求的夢。

Sovaldi、Harvoni這類屬於第二代的直接抗病毒藥物（DAA），實現了全口服免干擾素治療方案，對於特定基因分型的C 肝患者，可徹底拋棄副作用強烈的干擾素，而僅透過口服藥物即可治癒，標誌著人類在攻克C 肝方面取得了突破性的進展，其治癒率更達約95%。

歐美等國家和地區，以DAA為核心的組合療法和全口服免干擾素方案也已逐步取代傳統標準治療方案（註：即人工合成抗病毒劑Ribavirin合併干擾素使用），而成為主流。

隨著新藥物有望在未來幾年治癒百萬C型肝炎患者，不過，人類真的終結了C肝嗎？

根據Datamonitor Healthcare公司流行病學專家Sabada Dube稱，儘管當前臨床已獲得突破進展，FDA也已核准數種治療方案，但在世界各地，C型肝炎仍然是一個巨大的公共健康問題。

目前，在美國、日本、五大歐盟主要市場（法國、德國、義大利、西班牙、英國），約有700萬C型肝炎患者。除日本外，其他市場的患者人數都在持續增加之中。

據中國前瞻產業研究院發佈的《2014-2018年中國醫藥行業市場前瞻與投資戰略規劃分析報告》資料顯示，2013年全球C型肝炎市場規模約為47億美元，但是在C肝「神話」Sovaldi 的強力推動下，2014年C肝市場規模翻上近4倍之多，估計達到160億美元，其中Sovaldi 就拿走了104億美元。

僅僅一個C肝市場， 未被滿足需求（unmet medical need）的潛力竟如此誘人， 因此包括Gilead在內的製藥商逐漸將注意力轉向其他的肝病領域，希望在這類新的潛在市場裡，或能複製另一個Sovaldi奇蹟，甚至創造過去高峰期曾達年銷售額300多億美金史他汀類藥物（statins）的神話。

各國肝病患者及死亡人口 成長暗潮洶湧

事實上，數十年來，人類因肝疾病致死的問題還未解決，治療的進展也並沒有想像中樂觀。

1980年代，「台灣肝病之父」宋瑞樓院士推動台灣成為全球第一個新生兒全面施打B型肝炎疫苗的國家，台灣典範並輸出國際，締造了台灣一場輝煌的B肝聖戰。

宋瑞樓同時在研究中證實，肝炎病毒是導致肝硬化和肝癌的主因，也間接將台灣肝炎的研究推向國際。

但在全球產官學研各界的努力下，肝病理應在疾病排行榜上的成績能漸漸「退步」，但實際上並不然。

目前全世界約有1.85億C肝感染者，死亡人數以每年35萬的人數逐年激增；另一方面，當前全球有20億人曾感染B 肝病毒，約有3.5億B肝病毒帶原者，其中亞太地區占三分之二，中國就有1.2億人攜帶B肝病毒。

慢性B肝一直是嚴重的全球性公眾健康問題，每年大約100萬的患者死於B肝相關疾病，是全世界排位第七的致死因素。

從1990至2010年，這20年來，全球每年的肝癌和肝硬化死亡的人數亦從125萬上升至175萬，這樣的成長趨勢，肇因於肝癌人口的上升。根據2010年的數據，肝病死亡人口中，由B型肝炎病毒造成的肝癌約45%、肝硬化約30%；因C型肝炎病毒及酒精各造成的肝癌及肝硬化比例約25%。

肝病的比例也會因國家和地區而變化。在美國，2010年估計約有19,500人死於肝癌和49,500人死於肝硬化，在10年內因肝病死亡人數增加約2.5萬人，其中以C型肝炎為大宗，約占所有肝癌死亡人數的41%，及占所有肝硬化死亡人數的40%。B型肝炎與酒精性肝炎則相對較少。

在中國，儘管兒童B型肝炎預防接種已經實現90% 覆蓋率，但B型肝炎發展為末期肝病，造成的死亡風險卻持續在上升。其仍占所有肝癌死亡人數的54%，占所有肝硬化死亡人數的46%；2010 年中國有約37萬人死於肝癌和11萬人死於肝硬化，其中因肝癌死亡的人數約占全球的一半。

國際B型疫苗施打以及肝病預防研究已堪稱根基深厚，但以英國為例，從1991年到2008年，肝病死亡率已翻倍成長。1991年男性肝病死亡率為每百萬人有76人，到2008年已增至每百萬人160人；女性則是從每百萬人49人死於肝病，增至每百萬人85人死於肝病。

從台灣的統計數字來看，1986年台灣因肝病死亡人數約3,218人，到2007年肝病死亡人數增加至5,160人，當中死亡人數增加約1.6倍。全球及台灣因肝病死亡人數皆不減反增，其中的原因確實值得探究。但也同時意味著，肝病治療開發市場新一輪的浪潮，任何領跑者只要建立有力的籌碼，都能有機會在這一場新聖戰中奪得聖杯！

C型肝炎可被治癒  離根除仍有一段距離

若從醫院的資料來看，病毒性肝炎看似在不久的將來，可以順利被抑制或根除，「其實還沒有結束！」台灣肝臟研究學會會長、現任基隆長庚醫院副院長簡榮南醫師，他舉台灣為例表示，目前，台灣有接受治療的B型或C型肝炎患者大概只有1/10，仍有大部分的患者並沒有到醫院接受治療。

基隆市肝病防治協會這幾年持續地在北台灣各地進行C型肝炎的社區篩檢，包含基隆市、新北市、貢寮、瑞豐、七斗子、八斗子、野柳等地，掌握了精確的統計資料，推估台灣約有65萬人感染C型肝炎病毒。

簡榮南說：「這65萬人裡面，知道自己有C肝的只有一半，而這當中有去看醫生的又只有一半，最後又只有一半的人會繼續回到醫院接受治療，因此，確實治療的患者只占需要治療患者的12％。」

若只從這12％的患者去看治療成果，長期看下來，罹患肝癌的人口的確會下降，但實際上還有7/8的C型肝炎患者沒有接受治療，仍有得到肝癌的風險，這也是為什麼自2003年台灣健保局全面給付C型肝炎藥物後，肝癌仍居第癌症排名第二位的原因。

台大臨床醫學研究所教授、中研院院士陳培哲表示，雖然2013年Gilead藥廠推出C型肝炎的口服藥物，臨床試驗的治癒率可以達到95～97％。然而，除了Gilead開出的藥價過高外，「若要說完全根除C型肝炎，也是不可能的。」

陳培哲舉了幽門桿菌為例，目前治療幽門桿菌的主流藥物已發展十分成熟，治癒率可達95％以上，且療程短，只需約1週，「但實際的狀況是，幽門桿菌至今仍尚未消失。」

他說，Gilead的口服藥實際上的治癒率大概只有80％，且目前最短的療程約8週，「要終結C型肝炎還有很長一段路要走。」

Gilead的C肝新藥再好，一般民眾顯然難以負擔得起

2014年3月，3位美國民主黨眾議員聯名寫信給Gilead當時CEO John Martin，要求Martin提出定價如此高昂的根據，雖引發股價下挫，但不過數天！

Gilead回應解釋，Sovaldi的突破性療效能讓患者免於肝硬化或併發肝癌，將能省下包括因肝損害、肝癌和肝臟移植等長期醫療費用；且Sovaldi的定價是基於上市當地消費者的平均收入而決定，例如在英國，一次療程價格的為5.7萬美元，德國則為6.6萬美元。

美國藥價向來都是任藥廠自由訂定的，Gilead引發的價格爭議，似乎也沒得到改善。2014 年底，美國艾柏維(Abbvie)通過並上市另一項新的合併C肝用藥Viekira Pak，12 周標準流程亦約8.3萬美元高價。

自由市場，價格戰只有來自競爭。為迫使Gilead降價，Abbvie簽訂合約和美國第三大醫藥保健管理公司快捷處方(Express Scripts)簽訂合約，把Gilead的藥物從建議處方列表中移除，以使Express Scripts的客戶在使用Viekira Pak時能享有一定程度的折扣。

不過，如此高定價的Sovaldi，在美國專利權保護以外的海外市場，還是碰上了挑戰。

在印度，Gilead得不到專利保護，一家孟加拉學名藥廠Incepta就未經Gilead授權情況下，自行生產Sovaldi學名藥，一顆只要約10美元，總療程只要900美元，還少於一顆Sovaldi的價格。

這可讓Gilead跳腳了。最後Gilead採取「焦土政策」來反擊，透過大量授權給這些地區的其他學名藥廠來與原本「未經授權」的學名藥廠競爭，並盡可能賺回一些授權費用。

如今，Gilead已授權11家印度學名藥廠，其中，Natco Pharma藥廠於今年3月在尼泊爾推出「授權」學名藥，一瓶28顆藥，售價約318美元，等於一顆藥約11.4美元，與Incepta開發的學名藥相去不遠。

然而，對於其他Gilead無專利權的國家，Gilead仍無計可施，包括許多C肝大國，如泰國(約150萬人口)，巴西(約260萬人口)，摩洛哥(約62.5萬人口)，皆不在Gilead授權範圍內。

B型肝炎病毒僅能抑制  藥物持續服用率低

B型肝炎的患者就診率，也遇到了與C型肝炎相同的困境。雖然，過去台灣已實施新生兒全面施打疫苗，但是據基隆市肝病防治協會的統計，台灣現在30歲以上B型肝炎帶原者其實還有260萬人左右，當中有4成是需要治療的，等於約有100多萬人尚需要治療。

從就診資料來看，2003年到現在，B型肝炎患者有接受治療的大概只有10萬人，就診率大約只有一成，與C肝的情形很像。當病人發現身體出了狀況，往往已經演變成肝癌的階段。

B型肝炎另一項棘手的問題是在治療上。因B型肝炎病毒會入侵肝臟細胞之細胞核，但現在藥物都只能進到細胞質，沒辦法進到細胞核。因此，在現行的治療下，B型肝炎只能受到控制，且治癒率低，僅1～10％，「大部分的B型肝炎患者幾乎一輩子都要吃藥。」陳培哲說。

但陳培哲認為，人類對一種藥不可能願意吃一輩子，經統計，一種藥吃了3年後大概只剩50～60％的人有在認真服用。他比喻：「就像一個被判無期徒刑且不能假釋的犯人，他就不會像其他犯人為了假釋而努力。」

此外，目前B型肝炎常用的2類藥物，干擾素與核苷衍生物，在臨床治療的選擇上，依舊存在不同的爭論。最後，因病毒無法清除，病人依從度逐漸減少，而藥物的效果也隨之改變，也是B型肝炎高復發率的原因之一。

人類新型態肝病正蠢蠢欲動  無特效藥可治

B肝在當下只能控制，無法根治，而非病毒/非傳染性肝炎則開始蠢蠢欲動，相關案例亦逐年攀升，包括非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、酒精性脂肪肝炎(alcoholic steatohepatitis, ASH)以及自體免疫性肝炎等。

脂肪肝是由過度肥胖引起，據美國肝病基金會(ALF)稱，若不加以治療，到 2030 年，超過半數美國人將受到脂肪肝的困擾，陳培哲說，「但目前遇到脂肪肝患者，只能告訴他們需要改變飲食習慣。」

在全球人口老齡化和不健康的生活習慣的全球趨勢下，非酒精性脂肪肝病已發展成為一種時下常見的代謝綜合症。

ALF 預計，非酒精性脂肪性肝病，包括 NASH，將影響全美高達 30% 的人口。致病原因可能包括不良的飲食習慣及酒精濫用，且糖尿病亦被認為是潛在風險。

推估台灣，從眾多社區的篩檢來看，約有40％的人有NAFLD，其中估計約有1成的民眾患NASH。

在過去的幾十年中， NAFLD和NASH已成為發達國家肝病的頭號原因。NAFLD發病率在過去的二十年中翻了一番，最近資料同時顯示，NAFLD在中東等發展中地區，如遠東地區、非洲、加勒比和拉丁美洲等，也成為重要的肝病緣由。

總而言之，於自體免疫性肝炎目前在台灣的案例數較少，其成因是病患自身的免疫系統攻擊肝細胞而引起發炎或壞死，好發於15～40歲的女性。臨床上，患者通常有疲勞、黃疸、發燒、腹痛、關節疼痛、皮膚發癢等症狀，估計，未來自體免疫性肝炎也會成為新興的肝病肇因。

而幾乎所有的肝病不加以有效治療，都會進展至肝纖維化甚至肝硬化，許多公司也都紛紛投入逆轉肝纖維化的治療發展新趨勢，但目前為止，沒有任何一種藥物能證實具有抗纖維化作用。

也正因為這些新型態肝病領域，仍無任何特效藥可治，治療市場空白，因此，美國業界分析人士稱，上述任一種藥物一旦獲批，都可能將達到年銷售額 100 億美元。

肝病三部曲

肝臟疾病可以大致分為3種，肝炎、肝硬化與肝癌，因這3種疾病有其相對關係，又稱為肝病三部曲。

肝炎是肝病發病的首部曲，是肝臟因病毒、藥物、酒精或代謝異常引起的發炎症狀。目前，較常見的為病毒性肝炎，能引起肝炎的病毒至少有5種，包括A、B、C、D、E等5型，其中以B、C型較為大宗。（請見表）

若肝臟長期發炎受損，肝臟組織會逐漸被疤痕(纖維)組織取代而無法正常工作，導致肝病第二部曲：肝硬化，且喪失肝細胞原本的功能與再生能力。

肝病的最終部曲—肝癌，依據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的統計，是全球第六大常見的癌症，也是癌症死亡原因的第三位，占所有癌症的7％。

其中，肝癌的形成有85％是因肝硬化演變而來，其餘15％則是跳過肝硬化的步驟，直接由肝炎所造成。

台灣肝病醫療策進會理事長、台灣大學醫學院臨床醫學研究所教授高嘉宏說：「若沒有罹患肝炎，就不會有肝硬化或肝癌的威脅。」可見肝炎在肝病的進程上，既是最基礎也是最關鍵的部份。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 27