2015 年 BIO 世界生技展及 ASCO ( 美國臨床腫瘤學會 ) 甫落幕，CAR、CAR-T、CTLA-4 與 PD-1 等「免疫療法」持續 3 年被舉世熱議，更被稱為繼手術、放療及化療後的第四種療法。

花旗銀行預測： 未來 10 年，癌症免疫治療藥物將用於 60% 的晚期癌症患者，2020 年，免疫檢驗點單株抗體藥物銷售規模有望突破 70 億美元，2023 年，免疫療法藥物銷售額將超過 350 億美元。

專業分析師認為，未來 3-5 年,腫瘤免疫治療將帶來一場新的醫療革命，免疫療法將成為全球潛在的最大藥物類別。

2014 年,Juno、Kite、Advaxis、Adaptimmune、Aduro 成 IPO 新寵, BMS、Merck、Celgene、GSK、Roche、AstraZeneca、Pfizer 動輒億元美金重砸，未來 5 年這一座金礦,美、中、台概念股本刊讓您一手掌握!

企劃：林明定

編輯採訪：王柏豪、鄔麗．巴旺、許敏    攝影製圖：林嘉慶、黃黛鵑

特別感謝：台灣工銀證券投資顧問公司資深產業分析師廖昌亮、日盛投顧研究部門主任張立群

第51屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會5月30日至6月2日在美國芝加哥舉行結束；2015年BIO世界生技展也甫於費城落幕。自2013年，Science雜誌將癌症免疫治療(Cancer immunotherapy)選定為年度最佳突破性的科學進展，腫瘤免疫療法已經連續三年成為熱議的焦點。

在ASCO會議中，多項腫瘤治療的細胞免疫療法臨床實驗數據，展現了顯著的療效成果。如近期同時發表於Lancent，費城賓州大學的研究學者們成功地製造了抵抗胰腺癌的CAR-T細胞，並輸入給六位有難治性胰腺癌的患者，並成功地使其中一位患者的一些癌細胞轉移消失。

腫瘤治療的第四種療法

6月18日，BIO展會最後一天的腫瘤分論壇會議上，去年8月升任Celgene（NASDAQ:CELG）公司董事長兼營運長（COO，Chief Operating Officer）的Mark Alles主持開場時強調，「免疫療法科技的持續創新，為腫瘤治療帶來極大的進展，現在是投入的最好時機(When? Now)，我們都責無旁貸（Who? We）。」

論壇當天現場，包括楊森研究發展中心的腫瘤治療開發全球總監 Peter Lebowitz；曾主導BMS(Bristol-Myers Squibb)開發癌症免疫療法單抗上市新藥--Yervoy (Ipilimumab; anti CTLA-4)的現任GSK（Glaxo Smith Kline）腫瘤開發副總裁 Axel Hoos；NeoStem（NASDAQ:NBS）以及Bluebird bio（NASDAQ:BLUE）公司等腫瘤醫療領域的意見領袖們，也看好細胞治療未來將出現更多臨床應用成果。

6月29日，Celgene 亦隨即登上美國生技業新聞頭條，宣佈和美國免疫療法先驅Juno簽下一個長達十年、總計高達10億美元里程金（Milestone Payment）的長期合作技術協議，Juno 今年當下可獲取1.5億簽約金(Upfront payment)。

腫瘤免疫治療被稱為繼手術、放療、化療後的第四種療法。前三種療法起源於非特異性、被動性免疫，療效有效、副作用大；但新的免疫治療主要作用機制在啟動特異性、主動性的重要自體免疫細胞，可直接標靶性地攻擊特定癌症細胞，大大提高了療效和安全性。

專業人士因此認為，在未來3〜5年，腫瘤免疫治療將帶來一場新的醫療革命，深刻影響未來醫療模式，並持續成為疾病治療領域最重大的熱點。

花旗銀行預測，未來10年，癌症免疫治療藥物將用於60%的晚期癌症患者，可能成為全球潛在的最大藥物類別，2023年銷售額將超過350億美元。有醫藥產業分析師表示，單一藥品銷售有望出現突破100億美元規模明星，免疫檢驗點單株抗體藥物2020年銷售規模有望突破70億美元，免疫療法將成為腫瘤治療領域未來五年的金礦。

資本熱捧CRT、CRT-T

目前，免疫療法主要集中在兩大熱門研究領域，也是多家歐美IPO公司主要的開發技術(參見表一)，且皆與免疫系統中的T細胞有關:

其一為「ACT (Adoptive Cell Transfer)」，此療法主要是以「CAR (Chimeric Antigen Receptor)」與「TCR (T cell receptor)」技術為主，其亦稱為「過繼細胞免疫療法」，其作用機轉為先將癌症病人體內的T細胞分離出來，透過基因工程將其改造，再藉由反轉錄病毒的作用，將可與癌細胞表面抗原結合之受體嵌入T細胞，再將其注射回病人體內，而改造後的T細胞即可成功辨識癌細胞，進而將其消滅。故其亦屬於主動式免疫療法。

2014年，CAR免疫治療先鋒Juno Therapeutics (NASDAQ:JUNO) 登上IPO，並一舉創下募集2.65億美金之年度最高紀錄；瞠乎其後的Kite Pharma (NASDAQ:Kite)以及去年12年掛牌的Bellicum Pharmaceuticals (NASDAQ:BLCM)也各募集達1.4億美金。

Juno 和 Kite 皆以CAR/TCR技術來研發抗癌新藥，主要的適應症為白血病與淋巴癌，皆與T細胞有密切關係。上述兩家公司股價於2014年12月大幅躍升，雖其療效的優劣目前尚無法得知，但樂觀的前景仍讓市場對此主動式免疫療法寄與厚望。

不過，目前CAR/TCR技術多在第一/二期人體臨床試驗階段，尚未有任何新藥通過第二期人體臨床試驗，亦即其療效尚未真正通過考驗，當然目前亦無任何新藥上市。再者，基因工程改造僅適用在單體T細胞，其在大量複製方面，技術仍有相當大的挑戰。

因此，今年美國新興IPO公司Bellicum標榜具備細胞量產技術，相當受矚目。

CTLA-4與PD-1已有新藥上市

其二為「T細胞受體 CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4)與PD-1 (Programmed Death Receptor-1) 」，此療法主要與免疫檢查點(checkpoint)有關，只是仍屬於被動免疫的範疇。當正常細胞突變為癌細胞後，免疫系統中的T細胞會啟動進而殺死之。然而，在T細胞辨識癌細胞的過程中，需先由T細胞的受體辨認癌細胞表面的特定抗原，再由癌細胞的配體與T細胞的受體(CTLA-4與PD-1)結合。

台灣唐獎於2014年6月19日頒發的生醫獎，由美國的詹姆斯・艾利森(James P. Allison)與日本的本庶佑共同獲得，因兩人正是分別發現CTLA-4與PD-1是控制免疫系統之關鍵，為癌症免疫治療帶來革命性的突破。

針對CTLA-4、PD-1這些熱門標靶的臨床開發，也成為近兩年業界追逐的領域。據統計，PD-1近3年來就吸引了超過300項與之併用的臨床試驗。

2012年7月起，美國FDA新闢了突破性療法(Breakthrough Therapy Designation, BTD)法規，多項癌症免疫療法皆循此有力途徑，目前已有國際大藥廠針對CTLA-4與PD-1成功研發出單抗新藥。

其主要作用機轉為阻斷CTLA-4或阻斷PD-1，藉由抑制CTLA-4與PD-1等檢查點，使免疫系統重新辨識癌細胞，進而消滅之。目前，已通過美國FDA核准上市的此類新藥有3個。(參見表二)

受到新藥成功上市案例的鼓舞，2014年間，跨國藥廠前仆後繼投入這類免疫腫瘤藥物開發，包括BMS、Merck、Celgene、GSK、Roche、AstraZeneca/MedImmune、Pfizer等，皆動輒上億美金鉅資投入免疫檢查點藥物開發。

其中，AstraZeneca (阿斯利康)又堪稱投入最積極的跨國藥廠，旗下MedImmune在2013年以5億美元收購了Amplimmune公司；隨即又在2014年1月付出總計高達3億美元里程金(milestone payments)和Immunocore公司達成技術合作，雙方也在今年4月宣佈啟動Immunocore/IMCgp100和 MedImmune/MEDI4736 (PD-L1)單抗合併用於治療轉移性惡性黑素瘤(metastatic melanoma)的一、二期臨床實驗。

2014年2月，MSD默沙東(註美國本土稱為Merck，美國本土以外則以Merck Sharp & Dohme, MSD為名)與比利時生技製藥公司Ablyn達成協議，共同開發免疫檢查點奈米抗體藥物，一旦藥物開發成功，Ablyn將可獲得總額達23億美元的里程金；3月，BMS與Five Prime公司就腫瘤免疫檢查點的新靶點合作，里程金亦達3億美元。

2014年6月，GSK亦和總部位於英國牛津的 Adaptimmune (NASDAQ : ADAP) 達成3.5億美元的策略合作，將共同研發包含NY-ESO抗原在內的5種腫瘤療法，Adaptimmune並同時獨自進行MAGE A-10抗原的TCR療法臨床前研究。

此一合作不僅讓Adaptimmune成為美國生技媒體Fierce Biotech票選2014年最犀利的15家生技公司之一，今年4月該公司於NASDAQ掛牌一舉募集1.91億美金，僅次於Juno的2.65億美金紀錄。

2014年10月20日，Genentech宣佈與NewLink (NASDAQ:NLNK)合作開發作用在IDO標靶受體的NLG919新藥，將付給NewLink達1.5億美元的簽約金(Upfront payment)，與總計10億美元的里程授權金；更早之前，OncoMed(NASDAQ:OMED)於2013年12月3日宣佈，將與Celgene共同開發6個抗癌幹細胞新藥，OncoMed可獲得1.55億美元的簽約金。

與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯合治療試驗也有令人矚目的成果，預計今後幾年內，將出現多個免疫檢查點抗體藥物上市，適應症也會擴及到其他腫瘤類型。 

今年6月29日來台演講的本庶佑，針對其主要研究的PD-1抗體指出，PD-1抗體療法的應用越來越廣泛，除了用在肺癌、黑色素瘤治療上，目前還有50種臨床實驗正在進行中。

他相信，「更多癌症有機會能應用PD-1抗體，相較容易復發的化療，PD-1抗體療法效果更持續，能維持更久。」

有關主動式免疫與被動式免疫

癌症免疫療法主要分為兩種方式，包括主動式免疫與被動式免疫：

⑴    主動式免疫療法(Active Immunotherapy)：係透過刺激病人的免疫系統，進而啟動與活化自身免疫反應，使免疫系統可辨識並攻擊腫瘤細胞，達到治療癌症之效果。因自體免疫系統具有記憶的功能，故對於抑制癌症復發的效果較佳，相較於化療或單株抗體藥物，此法的優點為副作用較低，可改善癌症病人的生活品質，亦可延長病人的存活期，甚至有機會完全治癒癌症，其整體優於傳統的被動式免疫療法。

⑵    被動式免疫(Passive Immunotherapy)：係針對缺乏免疫系統或免疫系統功能較差之病人，將抗癌的蛋白質藥物(如:單株抗體)直接注射於體內，以直接鎖定癌細胞表面特定的抗原，進而摧毀癌細胞，具有標靶的特性。此類療法已發展20餘年，目前已上市的單株抗體藥物亦皆為明星藥物，包括：Herceptin® (Trastuzumab)、Avastin® (Bevacizumab)、Perjeta® (Pertuzumab)、Kadcyla® (Ado-trastuzumabemtansine)、Gazyva™ (Obinutuzumab)、Rituxan® (Rituximab)、Mylotarg®  (Gemtuzumab)、與Campath® (Alemtuzumab)。(參見表一) 

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 23