新冠疫苗一年內車拼上路，但仍不足應變疫情威脅！

WHO統計至2021年5月初，全球目前仍有283種新冠疫苗開發中。

無創、方便投藥的鼻噴新劑型，英、美、澳、中等國研發呼之欲出，

8款臨床試驗中、10款臨床前階段(包括臺灣)鼻噴疫苗將搶攻新藍海！

市調資料顯示，全球現有鼻噴疫苗，2020年市場為1.273億美元，

預計2026年將增長到1.982億美元，成長率為7.7%。

鼻噴劑型市場不大，10年來全球僅批准流感四價疫苗FluMist一項。

然而，大勢所趨，防疫、神經藥物應用廣泛，藍海市場仍難以估計！

究竟研發門檻、政策和法規充滿哪些挑戰？又各國哪些廠商仍持續披荊斬棘？

本刊透過國內多位疫苗、藥物劑型、法規專家，帶您一探究竟！

責任編輯：巫芝岳、李林璦

撰文、攝影：巫芝岳、李林璦

採訪整理：巫芝岳、李林璦

美術設計：黃黛鵑

參考資料：市場公開資訊

新冠肺炎爆發後，全球大、小疫苗廠皆拼盡全力開發疫苗。

短短一年，包括美國Moderna、輝瑞(Pfizer)/BioNTech、嬌生(Johnson & Johnson)三家新冠疫苗取得美國食品藥物管理局(FDA)的緊急使用授權(EUA)，以及英國牛津大學與阿斯特捷利康(AstraZeneca)共同研發的疫苗在內，總計目前全球已經有11款疫苗(尚有：中國國藥北京、史普尼克五號、中國科興、嬌生、康希諾、中國國藥武漢、Covaxin、EpiVacCoron)投入每天的全球防疫抗戰中。

然而，新冠病毒陸續突變出新的變異株，包括英國新冠變異株B.1.1.7、南非變異株B.1.351、巴西變異株P.1，以及目前已經流出17個國家的印度變種病毒B.1.617等，都依然讓各國政府提心吊膽，疫苗製造商也持續著手應對新冠變異株！

根據疾病管制署(CDC)動態更新數據資料顯示，截至5月5日止，全球疫苗接種總施打人口達11.95億，真正完成全民疫苗施打(≥100%)的國家僅有以色列(121.03%)、阿拉伯聯合大公國(108.99%)。

疫苗接種超過一半人口的國家，也都非世界主要經濟、交通的國家，包括有巴林(76.5%)、馬爾地夫(76.34%)、不丹(62.31%)、卡達(58.00%)、蒙古(50.68%)。

全球各地對疫苗的火急需求，讓拜登政府都大力支持各大藥廠放棄疫苗專利保護的商業考量，讓各地區有機會加入疫苗生產製造，以早日撲熄疫情。

更安全、更有效、更方便的各種新疫苗開發也在各國掀起加速研發的熱潮。根據世界衛生組織(WHO)統計，至2021年5月11日止，全球還有283種新冠疫苗正在開發中，99款疫苗已進入臨床階段。

新冠疫苗「鼻噴劑型」新賽道

其中，由於新冠病毒的入侵途徑是透過呼吸道進攻人體，模擬病毒感染途徑的鼻噴劑型疫苗，在疫情下走入人們的視野中。

WHO統計，來自英、美、澳、中國等(未列臺灣)，目前臨床試驗中鼻噴新冠疫苗有8款，在臨床前階段也有10款，顯示各國已經投入新型鼻噴疫苗這場新賽道。(參見後文)

特別在疫情緊張下，鼻噴疫苗具有無創投藥、便利性的優勢，更有望實現在家自己接種疫苗。此外，某些疫苗設計的佐劑(參見生技小辭典)還可誘發鼻腔的黏膜免疫系統，被市場認為是抵禦新冠病毒入侵的絕佳手段，預料未來將有浩瀚的大藍海。

生技小辭典»何謂「佐劑」

佐劑是加在疫苗中的一種物質，它可以提昇抗原免疫原性，甚至引導免疫功能啟動的方向。佐劑的作用活性是藉由延長抗原的作用時間、增強刺激訊息(佐劑可吸附抗原，增加抗原表面積，使其更易於被免疫細胞辨識)、刺激淋巴球增生或調節淋巴球功能而達成。
    佐劑在注射型疫苗中的應用已不罕見，常用佐劑包括4大類：氫氧化鋁或明礬等無機佐劑；用微生物及其產物製成的有機佐劑；人工合成的雙股多核苷酸鏈、異丙肌苷等合成佐劑；以及礦物油等油劑。

前財團法人醫藥品查驗中心(CDE)副執行長林志六醫師直指，「鼻噴劑型最顯而易見的好處，在於其非侵入性的給藥方式。對許多需要頻繁打針使用的藥物，若能改成鼻噴方式，對病人會方便很多，也能提高其用藥的依從性。」

林志六分享，像是糖尿病病人天天使用的注射藥物，就相當值得開發為鼻噴劑型。例如，禮來(Eli Lilly)的鼻噴型升糖素Baqsimi，已在2019年7月獲得FDA批准。

近年，許多公司也開發出中樞神經系統用藥，能從鼻腔給藥並傳輸至大腦。

如FDA核准的中樞神經鼻噴用藥，包括：Dr. Reddy's Laboratories偏頭痛藥TOSYMRA™ (Sumatriptan)、楊森製藥(Janssen)治療困難型憂鬱症(Refractory Major Depressive Disorder)的Spravato (Esketamine)鼻噴劑等。

其次，許多針對鼻腔組織或其周圍部位作用的藥物，若透過鼻噴方式給藥，也能讓藥物傳輸更精確、副作用更低。

例如用於治療高血壓、心律不整、甲狀腺機能亢進症的Propranolol，以及鴉片類止痛劑Butorphanol、Pentazocine和Fentanyl等藥物，都已有證據顯示用鼻腔給藥的效果，較靜脈注射來得好。

前CDE副執行長林志六表示，對許多需要頻繁打針使用的藥物，若能改成鼻噴方式，對病人會方便很多，也能提高其用藥的依從性。(攝影/李林璦)

鼻噴疫苗――黏膜免疫 第一線阻擋病原體

過去以來，民眾即使知道接種疫苗「那一扎」是為了健康的「必要之惡」，對許多會暈針(又稱：針頭恐懼症)的大人，特別是兒童，打針總是讓他們害怕不已。

若某天接種疫苗僅需以「鼻噴」，便不須再以針頭戳破皮膚，將能大幅提升疫苗的普及性。

國內專注於開發鼻噴疫苗的昱厚生技總經理徐悠深也表示，若以鼻噴方式取代傳統注射的疫苗，更能減少針頭醫療廢棄物處理的麻煩。

事實上，「鼻噴劑型」在藥物中早已不是新鮮事，尤其有過敏性鼻炎的族群應相對熟悉――許多類固醇、抗組織胺藥物，都已開發出使用方便、適合局部作用的鼻噴劑型。

徐悠深說明，鼻噴給藥屬於黏膜給藥(Mucosal Route)的一種，黏膜遍佈於我們全身多處，是外界物質進入人體的第一道防線。

生醫小百科»關於「黏膜給藥途徑」

鼻噴給藥屬於黏膜給藥(Mucosal Route)的一種，黏膜遍佈於我們全身多處，是外界物質進入人體的第一道防線。黏膜在人體中所佔表面積廣大，在成年人體內，約有400平方公尺，是一個籃球場那麼大。
    根據2019年發表於藥理學期刊《International Journal of Pharmaceutics》的一篇文獻綜述(Review Article)，若針對黏膜給藥途徑來看，共包括：口腔(Oral)、鼻內(Intranasal)、肺部(Pulmonary)、舌下(Sublingual)、眼部(Ocular)、肛門(Intrarectal，或稱直腸給藥)、陰道(Intravaginal)等給藥途徑。
    從鼻腔投予的藥物分子，主要穿透進入體內的途徑包括：跨細胞運輸(Transcellular Transport)、細胞間隙運輸(Paracellular Transport)、受體媒介運輸(Receptor Mediated Transport)及用載體蛋白為媒介的載體媒介運輸(Carrier Mediated Transport)。

「我們已經知道很多病毒或細菌，都是經黏膜感染人類的。」對於新冠或流感病毒，若能在感染的第一線――呼吸道黏膜阻斷病原體，就能更完善保護人體。」徐悠深說。

而從鼻腔構造來看，一位成年人每天會有約12,000公升的空氣流入鼻腔，作為空氣進入的「門戶」，鼻腔具有其獨特的防禦機制，像是有些細胞會分泌特定酵素和抗菌胜肽，不過，不同於口腔等其他黏膜部位，鼻腔的酵素活性(Enzymatic Activity)相對較低。

取而代之的，鼻腔會運用黏膜上的纖毛來清除異物(Mucociliary Clearance)，這也是鼻腔分泌黏液，形成鼻涕、並流出鼻孔的一大目的。

由於這項天然機制，透過鼻腔噴入的藥物，平均21分鐘內就會被身體清除而出，因此，藥物必須有獨特的劑型設計，才能抵抗鼻子清除異物的機制，好讓藥效不被影響。

若從藥物從體外進入的角度來看，人類鼻腔由鼻中膈切分為左右兩半(左右兩鼻孔)，深入鼻孔後，又可分為上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲三區塊，三區塊功能上同樣都是讓空氣進入肺部行呼吸作用。

這些通道都覆蓋了一層柱狀、具有纖毛構造的上皮細胞，在最前端的鼻前庭(Nasal Vestibule)位置，又佈滿了鼻毛，具有如濾網般的功能，讓空氣中的大型粒子不會被人吸入。

從鼻腔給藥的疫苗和藥物分子，必須通過上述的「重重阻礙」，才能順利進入鼻腔；目前，最常被運用的劑型便是鼻腔噴霧(Nasal Spray)。

典型鼻噴劑所噴出的液滴，大多介於30~120微米間，液滴越大，越容易落在鼻腔前端，反之則能更深入鼻腔。鼻腔內密佈著微血管的區域，主要會將藥物吸收入體內。

昱厚生技總經理徐悠深表示，若以鼻噴方式取代傳統注射的疫苗，更能減少針頭醫療廢棄物處理的麻煩。(攝影/李林璦)

鼻腔免疫力 減少呼吸道感染疾病傳播

隨著科學家對人體越來越深入了解，鼻腔黏膜給藥的可行性與藥品開發不斷浮出水面；其中，疫苗是最備受矚目的領域。

新冠肺炎爆發至今，即便注射疫苗已問世，各國在加速接種的同時，卻仍呼籲民眾應配戴口罩，並保持社交距離。主要原因，在於注射疫苗後，雖可保護人免於發病，但並無法阻擋病毒傳播。

臺大兒童醫院院長黃立民表示，全身性的免疫並不能完全防止局部感染，以及病毒的傳播，這現象過去人類已在百日咳這項傳染病中發現。

生醫小百科»認識百日咳

百日咳是由百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)所引起，細菌侵犯呼吸道後，病人咳嗽會日益嚴重，再感染到肺部時，嚴重會引起抽搐、昏迷不醒，甚至致命。後來肌肉注射的百日咳疫苗研發出來後，發現確實可以控制疾病。

黃立民說，打過疫苗的幼兒成長為青少年或成年後，疫苗保護力減弱了，過了10年後才又發病。原來細菌仍會停留在鼻腔，並沒有減少傳播，只是「不發病」。

「若要防止這種狀況發生，最好是在鼻腔也有免疫力。所以理論上，所有呼吸道感染的病原體，最好都需要嘗試發展鼻噴疫苗。」

他進一步表示，全身性免疫對於某些會「到處跑」的病原體很有用，像是德國麻疹、腮腺炎等，這些也是早期疫苗最成功的幾個案例。不過，當感染的細菌或病毒只會停留在人體局部時，黏膜免疫就比較重要了，如流感病毒，就不太會往血液跑。

黃立民也指出，尤其是在接種新冠疫苗的人還不夠多、病毒仍在大肆傳播時，有鼻噴疫苗幫助，效果將會更好。特別對病毒變異已十分頻繁的流感，發展鼻噴疫苗的空間會更大一些。

此外，健康人體內大約80%的免疫細胞，都和黏膜表層有所互動。擁有豐富黏膜疫苗開發經驗的清華大學醫學科學系教授吳夙欽表示：「透過注射方式給予的疫苗，幾乎無法刺激黏膜免疫，或是效用微乎其微，然而，從黏膜投予的疫苗，卻能同時激發黏膜免疫和全身性免疫。」

臺大兒童醫院院長黃立民表示，全身性的免疫並不能完全防止局部感染，以及病毒的傳播，這現象過去人類已在百日咳這項傳染病中發現。(攝影/巫芝岳)

鼻腔免疫保護力更持續  新藍海競賽才啟航

已有許多科學證據顯示，由鼻腔而來的免疫反應(鼻黏膜相關淋巴組織，Nasal Associated Lymphoid Tissue, NALT)，比腸道免疫(腸道相關淋巴組織，GALT)具有更高的「抵抗老化」能力。

生醫小百科»認識鼻黏膜相關淋巴組織(NALT)

鼻腔而來的免疫反應，是由黏膜免疫系統(Mucosal Immune System, MIS)中的鼻黏膜相關淋巴組織(NALT)扮演主要角色。不同於胎兒在母體內就已發育的「腸道相關淋巴組織」(GALT)，NALT是在胎兒出生後才開始啟動，並隨著開始接受外界環境的抗原刺激後，才逐漸成熟。
    NALT系統中包括：B細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞，以及少部分的微褶皺細胞(Microfold Cell, M cell)。微褶皺細胞是黏膜免疫系統特有的一種細胞，其呈扁平狀散佈在黏膜處，可第一線捕捉抗原、將抗原轉運給樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞進行進一步防禦動作。

換句話說，隨著人體老化，鼻腔的免疫力衰退會比腸道更緩慢。因此，或許對高齡者而言，鼻腔黏膜能提供更持續性的保護力。

藥技中心企劃處處長兼藥品製藥研發處資深研究員楊智強表示，目前由鼻腔給予的藥物，最常見的是過敏、鼻塞和其他呼吸道疾病相關的藥物。包括：類固醇、抗組織胺、去鼻塞充血劑、肥大細胞穩定劑等，皆已有數種藥物開發而出。

楊智強說明，鼻腔的構造中，保護並固定嗅球(Olfactory Bulb)的骨頭「篩板」上具有許多小洞，大腦的嗅覺神經由這些小洞伸出。

因此，藥物就可透過這條路徑進入腦部。這是不同於過去透過打針或吃藥，讓藥物進入血液、再穿透血腦屏障進腦的路徑，且對許多疾病而言，這條路徑能讓藥效發揮快得多。

正由於鼻腔內寬敞的表面積和吸收力，以及方便給藥的優勢，近年來，許多國外廠商、學研單位都正在往其他領域，例如中樞神經用藥探索。

不過，儘管不論疫苗或藥物，鼻噴劑型的優勢顯而易見，但迄今成功的產品多侷限在少數領域中，鼻噴劑型開發依然荊棘滿佈。(參見後文)

統計至今，全球超過25種疾病已有可預防的疫苗，只有不到五分之一的5種病原體，有黏膜疫苗成功上市，疫苗也僅有流感四價疫苗FluMist一款鼻噴疫苗上市。

這項拔得頭籌的鼻噴疫苗，由阿斯特捷利康(AstraZeneca, AZ)全資子公司MedImmune所開發。(編按：MedImmune成立於1988年，2007年被AZ已156億美元收購，並於2019年2月宣布不再使用MedImmune名稱與品牌)

FluMist為一款減毒疫苗，最早的三價版本(含2株A型、1株B型流感病毒)在2003年獲FDA批准，在2005~2006年，被美國疾病管制與預防中心(CDC)建議給2歲以上到49歲健康人接種；其四價版本則在2012年獲FDA批准。

也因為FluMist的持續成功獲批，給各家廠商帶來鼓舞與啟示，於是，除了流感外，包括：B型肝炎、愛滋、結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)等，皆有業者接踵投入開發鼻噴疫苗。

如今，鼻噴劑型大勢所趨，已抵擋不住各國紛紛投入鼻噴疫苗的研發競賽中，這場新藍海競賽才正啟航，也值得大家拭目以待！

藥技中心企劃處處長楊智強表示，目前由鼻腔給予的藥物，最常見的是過敏、鼻塞和其他呼吸道疾病相關的藥物。(攝影/李林璦)