鼻噴劑型好處數不完，但市場上可見的疫苗仍寥寥無幾，藥物應用領域侷限也不少。多位專家點出，這項新穎劑型的發展，不論在研發、臨床，甚至審查法規層面，仍有多項困境待解。

撰文/巫芝岳

不必挨針，各界無不期待更多鼻噴劑型藥物能開發成功，不過，迄今疫苗成功上市仍只有一款，目前藥物應用也多侷限在少數領域中。

看似簡易的鼻噴劑型開發，原來處處充滿門檻，要跨越都不容易。

「黏膜免疫」穿透技術難克服 佐劑仍很少

統計至今，全球超過25種疾病有可預防的疫苗，但只有不到五分之一的5種病原體，有黏膜疫苗成功上市，其中，僅有1種是經鼻腔給予的鼻噴疫苗。

這項拔得頭籌、由阿斯特捷利康(AstraZeneca, AZ)全資子公司MedImmune開發的的鼻噴疫苗FluMist，像是幫各家廠商開啟了大門，目前，除了流感外，包括B型肝炎、愛滋、結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)等，皆有業者投入開發鼻噴疫苗。(詳見上文)

黏膜疫苗的開發，技術上首先就面臨幾項挑戰，包括對親水性分子(尤其越大的分子)而言，細胞膜的穿透性不高；每一劑能投予的體積較小；需要抵抗黏膜纖毛的清除作用(Mucociliary Clearance)；要突破黏液的屏障及酵素活性等。

為了克服這些困難，在劑型上，黏膜疫苗需要採用能提升吸收或抵抗蛋白酶的配方；或以蛋白質/胜肽調節的方式，讓藥物更穩定、提高穿透細胞的能力；或是運用奈米粒子的藥物輸送系統等。

臺大兒童醫院院長黃立民還指出，鼻噴疫苗研發上最大的困難，不在於抗原，而是佐劑仍很少，且多受專利保護，學研界想取得做實驗也有困難。

「黏膜免疫對科學界而言，仍是相當新穎的領域，過去少有人研究，現在相關知識仍在擴展中。」黃立民說。

黃立民指出，在疫苗領域中，由於注射型疫苗已發展了百年之久，技術上相當成熟，因此，在例如新冠肺炎病毒這樣的新病原體出現時，廠商一定都先往肌肉注射疫苗開發。

作用機制須探討 IgA檢測、試驗採樣不易

除了作用機制仍有許多待探索之處外，疫苗和藥開發過程，重要的臨床試驗一環，也是鼻噴疫苗目前面臨的一大挑戰。

前財團法人醫藥品查驗中心(CDE)副執行長林志六表示，鼻噴劑型在臨床試驗本身的設計上，和其他劑型沒有太大的差異，不過，在疫苗的「有效性」證明上，因為黏膜免疫原理的不同，鼻噴劑有一項先天劣勢――IgA抗體不易檢測。

「傳統注射疫苗都是檢測病人血漿中的IgM或IgG，但鼻噴劑主要刺激的IgA位在鼻腔黏膜部位，光是要維持採樣的一致性就是一大困難。」林志六指出，很多鼻噴劑試驗最後失敗，都是因為檢體採樣沒採好。

昱厚生技總經理徐悠深也表示，鼻噴疫苗雖也會刺激全身性免疫產生血清抗體，但其黏膜IgA抗體卻不易做到定量，由於鼻腔拭子取樣時不是均勻分布，加上採樣者操作的差異下，造成取樣的變動性比抽血大得多，目前仍不容易精確計算抗體量或制定相關法規標準。