目前，全世界共有12項iPS細胞進入臨床試驗階段，仍尚未有任何iPS細胞療法獲批，臨床進展不快，卻已經有逾70家大大小小的公司，尤其可見歐美、日、中搶爭iPS龍頭，正站在產業鏈上摩拳擦掌。據The Business Research Company的市場研究報告，預估全球iPS細胞及相關服務市場，將以11.6% 的年均複合成長率(CAGR)，從2018年的19.8億美元、成長到2022年達到28.2億美元。

撰文/吳培安

誘導型多潛能幹細胞(Induced Pluripotent Cell，簡稱iPS細胞)走向臨床的關鍵里程碑，是2013年日本京都理化學研究所(RIKEN)科學家、也是山中伸彌大弟子之一的高橋政代(Masayo Takahashi)研究團隊。

她首次將由iPS細胞衍生而來的視網膜色素上皮細胞製成細胞層片，移植到黃斑部病變的患者眼睛中，以測試其安全性。

從理化學研究所退休後，高橋政代加入2017 年才成立的新創公司Vision Care，持續專注iPS眼部疾病的再生醫療開發與商業化。2019 年底，高橋又提出誘導型多潛能幹細胞分化光感受器(Photoreceptor) 的臨床試驗申請，又刷新一次iPS細胞治療創舉。

2016年，澳洲再生醫學公司Cynata Therapeutics，首度啟動異體iPS衍生的間質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)細胞療法CYP-001的正式臨床試驗，用於急性移植物抗宿主疾病(GvHD)的治療，並在後續的臨床試驗中展現安全性與功效，

後來，這項臨床試驗獲得再生醫學領域的巨獸公司――富士軟片(FUJIFILM)合作，共同完成GvHD的臨床一期、推向臨床二期，並收購Cynata 9%的股權。

現在，Cynata打算以GvHD取得的成功，開發更多iPS衍生MSC的相關適應症，包括：急性肢體缺血、骨關節炎、新冠肺炎(COVID-19)等。

究竟，現在iPS細胞在臨床上的應用與推展有哪些？

iPS問世15年 臨床試驗竟僅有12項?!

根據奧地利維也納大學Julia Diensberger等人於2020年9月發表於《Nature》子刊《NPJ Regenerative Medicine》的調查研究，在全世界131項多潛能幹細胞(包含胚胎幹細胞和iPS細胞)臨床研究中，實際上將iPS細胞當成候選療法的介入性臨床試驗(Interventional Study)只有8項；經本刊後續追蹤，現在項數已來到12項。【表一】

目前，12項臨床試驗皆尚未進入臨床三期，每項受試者總人數也未突破十位數，未超過10人的試驗甚至超過一半。

以國家區分，以日本5項最多，其次為美國2項、中國2項、澳洲2項(其中1項與英國合作)、德國1項。

不過，這並不代表美國投入iPS細胞領域的力道較弱。事實上，除了可能有更多尚在臨床前(Preclinical)階段的研究外，根據NPJ此一調查，在共計90項iPS細胞的觀察型研究(Observational Study)中，美國的件數最多( 37項)、法國第二(17項)、日本第三( 8項)，其他國家皆不超過5項，顯現出美國事實上正強勢地投入研發。

另一方面，中國在多潛能細胞的臨床研究上，也相當積極，不過，比起iPS細胞，中國多專於胚胎幹細胞( 5項vs.11項)，且非常熱衷將胚胎幹細胞用於介入性研究( 9項，其中5項用於眼部退化疾病)。

若以疾病類型區分，則包含了：心臟疾病4項(心衰竭、心肌缺氧)、3項眼科疾病(黃斑部病變)，2項免疫疾病(急性移植物抗宿主疾病、急性呼吸道窘迫症候群)，以及血液疾病(地中海型貧血)、癌症(晚期實體癌)、神經退化性疾病(帕金森氏症)各1項。

研究作者認為，iPS細胞要順利開啟臨床應用之路可能還要一段時間，特別是需要導入非整合、無須轉基因的重編程(Non-Integrating Transgene-Free Reprogramming)技術，來解決病毒顆粒可能殘留的問題。

此外，還有iPS細胞現有的致癌原性(Carcinogenicity)、缺少原位整合(In Situ Integration)、遺傳上的不穩定性、免疫排斥和缺少品質管理標準(Quality Control Criteria)等問題需要克服。

市場年均複合成長率11.6%  

即使臨床試驗進度不如期待，但iPS細胞帶來的無限想像，仍使得全球iPS細胞的應用市場穩健成長。據The Business Research Company的市場研究報告，預估全球iPS細胞及相關服務市場，將以11.6% 的年均複合成長率(CAGR)，從2018年的19.8億美元、成長到2022年達到28.2億美元。

Research and Markets最新的2021年全球iPS細胞市場報告中，也洋洋灑灑列出iPS細胞市場將近10種商機，除了細胞治療，還包含：專屬於iPS細胞及其衍生細胞的研究工具、藥物探索與開發、毒性篩選、個人化醫療、疾病模型、幹細胞儲存、組織工程、3D生物列印、人造肉生產、野生動物保育等。

儘管日本政府已經決定，將於2022年終止十餘年來在iPS細胞研發經費，山中伸彌只得帶領京都大學iPS細胞研究所(CiRA)，在2020年4月轉型、成立非營利的CiRA基金會，但該資金會至2025年依然獲得Takeda藥廠大力挹注200億日圓(約50.2億新臺幣)。

此外，山中伸彌提出建立儲存具日本人口代表性的iPS細胞庫計畫，期待藉此與業界展開廣泛合作。這項稱為「myIPS」的大型計劃，也獲日本政府投資了將近2.5億美元建立iPS細胞銀行，為未來的再生療法開發用途做準備，他們所挑選的細胞捐贈者，其免疫可配對性(Immune Compatibility)將覆蓋將近70%的日本國民。

各國幹細胞庫iPS佔80%

如今，日本、歐洲、美國都已經建立各自的主要幹細胞庫。

美國國際血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)和富士軟片旗下FUJIFILM Cellular Dynamics Inc.(FCDI)合作，招募19位超級捐贈者捐贈血液，產生能與95%的美國人免疫可配對的iPS細胞庫，預計在2020年7月中完成。

根據今年3月，CiRA研究團隊統計了來自全球39個國家、7個主要幹細胞庫超過6千種幹細胞株，發現其中80%種類是iPS細胞、登記的疾病類型超過1,000種。

包括：美國紐約NYSCF (The New York Stem Cell Foundation)、威斯康辛WiCell研究機構(WiCell Research Institute)、波士頓Harvard Catalyst的eagle-i、英國的HipSci (Human Included Pluripotent Stem Cell Initiative)。

以及，歐洲的EBiSC(European Bank For Induced Pluripotent Stem Cells)、日本RIKEN生物資源研究中心(RIKEN BioResource Research Center)，以及臺灣的「人類疾病誘導型多潛能幹細胞服務聯盟」(Human Disease iPS Cells Service Consortium)。

FUJIFILM和澳洲公司Cynata Therapeutics簽定異體iPS細胞療法CYP-001的專屬授權合約，未來製造時使用的iPS細胞將由子公司FUJIFILM Cellular Dynamics Inc. (FCDI)生產。(攝影/吳培安)

全球逾70家產業 FUJIFILM居龍頭

今年5月，生技調查資訊公司BioInformant也發表了《2021年全球iPS細胞產業報告》，他們從2006年山中伸彌首度發表老鼠iPS細胞之後，持續收集資料。

據統計，全世界現在已至少有70家以上的公司，從各種不同面向，投入iPS細胞療法、產品、生產與服務。

全世界首個商業化生產iPS衍生人類心肌細胞的公司，是日本京都大學與東京大學聯袂創辦的ReproCELL。

該公司由人類胚胎幹細胞專家中辻憲夫(Norio Nakatsuji)在2003年共同創辦，初成立時以幹細胞產品聞名，後來因為其產品為山中伸彌研發iPS所採用，於是在iPS細胞生產中佔有一席之地，他們現在也提供研究使用的血球細胞和神經細胞。

近年以併購大刀闊斧進攻再生醫療、也積極與臺灣展開合作的日立集團(Hitachi Group)，挾自動化設備優勢，強勢進行研發。日立推出的iPS細胞大量培養設備，每每於國際大型再生醫學展會中成為吸睛焦點。

據稱，日立集團擁有全日首個符合GCTP規範(Good Gene, Cellular and Tissue-Based Products Manufacturing Practice)的設備，能夠自動化生產大量臨床用途的iPS細胞，包括細胞接種(cell seeding)、培養和無菌監控，不只是封閉式操作流程系統，也具有產品製造品質管理的功能，包括電腦化系統確效、稽查證跡(Audit Trail)、消毒抗性(Decontamination Resistance)及清潔維持等。

日本另一家值得注意、投入iPS細胞市場的藥廠，是大日本住友製藥(Sumitomo Dainippon Pharma)。它投注了3.4億美元建造的生產廠SMaRT (Sumitomo Dainippon Manufacturing Plant for Regenerative Medicine & Cell Therapy)，在2018年3月正式宣布啟用，成為首個商業用iPS細胞的供應商，他們的細胞來自CiRA所提供。

不過，在所有的企業之中，富士軟片旗下的FCDI是最大型的巨獸公司。其前身Cellular Dynamics Inc. (CDI)公司，正是由首度發表胚胎幹細胞培養技術、美國威斯康辛大學James Thomson在2004年所成立。

CDI在2015年4月被富士軟片以3.07億美元收購，稱霸了iPS細胞的生產。

日立(HITACHI)的iPS細胞自動培養裝置iACE2設備，可在符合日本厚生勞動省規定的管理標準下，於封閉式的環境中同時培養及追蹤iPS細胞。此為iACE2於2019 BioJapan展出。(攝影/吳培安)

歐洲專攻iPS高通量篩選、細胞培養

在歐洲，主導iPS細胞市場的三家重點廠商，分別為：德國的Evotec、荷蘭的Ncardia和英國的Axol Bioscience。

Evotec擅長建立合作聯盟關係著稱，也是全球前幾大組成藥物探索聯盟的公司。其看準iPS細胞藥物篩選平台的龐大潛力，現也憑藉著高通量篩選、再現性及穩定性生產擴建合作關係。

Ncardia是由兩家公司合併而成，分別為擅長老鼠胚胎幹細胞衍生細胞與微陣列技術的Axiogenesis，以及歐洲首家獲得山中伸彌授權iPS細胞技術的Pluriomics。現在的Ncardia結合兩家公司的特色，以進行全球權威級的人類心肌、神經細胞委託臨床試驗(CRO)為目標。

Axol Bioscience雖然規模較小，但也專精人類細胞培養，其主打的細胞種類為iPS衍生的神經微膠細胞(Microglia)，適用於阿茲海默症、多發性硬化症和帕金森氏症模型研究，也提供對應的iPS細胞專用培養產品。

iPS細胞新興療法  臨床前研究多頭前進  

國際上許多備受關注的iPS新技術，也正熱鬧地超前部署未來有朝一日的iPS細胞療法商機，臨床前階段成果的累積，都讓全球對iPS發展越來越看好。

在產業鏈上游的療法研發上，雖然臨床試驗上全球仍以日本為首，但美國頗有後來居上的態勢。

▶ iPS眼疾臨床研究最熱門

日本學研單位值得關注進度的研究項目，包括：日本慶應大學在2018年啟動的iPS細胞用於脊椎損傷的臨床試驗。

京都大學附設醫院與CiRA合作的iPS衍生多巴胺前驅細胞用於帕金森氏症治療；大阪大學iPS衍生角膜細胞治療角膜輪狀部幹細胞缺損(Limbal Stem Cell Deficiency)；RIKEN的iPS衍生視網膜色素上皮細胞層片用於老年性黃斑部病變治療等。

美國國家衛生研究院(NIH)，在2020年啟動了美國首項將患者自體iPS細胞衍生的視網膜色素上皮細胞，用於地圖狀萎縮(一種乾性老年性黃斑部病變)治療，成為美國的第二項臨床試驗。

一些公司也搭上iPS眼科熱潮順風車，例如前身為日本視網膜機構(Retinal Institution Japan)、和RIKEN合作的Helios KK公司，在2019年與大日本住友製藥公司達成合作協議，將異體iPS衍生視網膜細胞，用於老年性黃斑部病變治療。

圖為老年性黃斑部病變之醫學影像。 ( 圖 / 美國國家衛生研究院 @ Wikimedia Commons)

▶ iPS細胞結合先進細胞療法

將iPS細胞與其他先進細胞療法結合的案例，也是熱門領域。

例如美國公司Fate Therapeutics，利用iPS細胞分化出自然殺手細胞(Natural Killer Cell，簡稱NK細胞)，開發用合併免疫檢查點抑制劑(Immuno-Checkpoint Inhibitors)用於晚期實體癌的合併療法，成為美國第一個iPS的臨床試驗。

此外，Fate Therapeutics也開發出全世界第一個由iPS細胞衍生的嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T Cell，簡稱CAR-T細胞)。由於這種CAR-T細胞是由選殖主細胞庫(Clonal Master iPSC Line)做為細胞來源，因此可以做為異體(Allogenic)、現成(Off-The-Shelf)的方式，以產業化的規模大量生產。

與Fate Therapeutics策略類似的，還有在今年3月獲得Casdin Capital、Versant Ventures及拜耳創新計劃(Leaps by Bayer)支持，於C輪募資中募得1.6億美元的Century Therapeutics，其利用iPS衍生的CAR-T細胞(CAR-iT)、NK細胞(CAR-iNK)療法，目標是針對多種血液腫瘤與實體瘤，開發出能夠承受宿主排斥反應、增加細胞持久性，且可重複接受治療的緩解療法。

▶ iPS異體細胞治療帕金森氏症、心衰竭、糖尿病

許多公司正在開發早期階段的iPS衍生細胞異體細胞療法也值得關注。

包括專攻心衰竭異體細胞療法的Avery Therapeutics；鎖定帕金森氏症及其他神經疾病提供個人化iPS細胞療法的Aspen Neuroscience；以帕金森氏症和心衰竭為目標的Bluerock Therapeutics (現為拜耳旗下子公司)。

利用iPS衍生巨噬細胞產生血小板投入治療的Platelet BioGenesis；以iPS衍生之類胰島細胞取代胰島素施打，投入第1型糖尿病治療的Semma Therapeutics (現為Vertex Pharmaceuticals子公司)；以毛囊新生治療掉髮的Stemson Therapeutics；從HLA同型合子的異體胎盤臍帶血製造iPS細胞的RheinCell Therapeutics GmbH等。

標準化iPS細胞製造新技術 吸引各方大小廠競逐

而在大規模生產與儲存方面，各吸引大廠與新興生技公司競逐。

位在聖地牙哥，過去10年專注於將體細胞重編程為iPS細胞技術的美國Allele BioTech，以目前仍少有的cGMP商業化生產系統，建立出十幾種不同的人體組織細胞衍生iPS細胞的方法，已經開始提供iPS細胞儲存、產品品質驗證控制、幹細胞基因體分析技術及自動化系統建置服務。

目前與國內生物技術開發中心(DCB)有合作的Allele，堪稱美國iPS 研究先驅，為華裔科學家王繼武所創始。Allele 於2015年3月，將其專利mRNA生產人類iPS細胞的生產技術授權給美國納斯達克上市的Ocata Therapeutics (前身為ACT)，同年11月，Ocata 被日本Astellas 藥廠併購。去(2020)年1月，Allele順利攻回日本、贏得日本Astellas肯定並重新簽訂正式授權協議。

(編按：去年10月，Allele因其2019 年獲得專利的mNeonGreen技術，被再生元、輝瑞和 BioNTech在未經授權情況下，用於開發今天的新冠疫苗，而正式提告。mNeonGreen是一種用於開發 COVID-19 療法的重要試劑。被期刊視為用於測試中和抗體和候選疫苗分析的「黃金標準」。)

法國公司TreeFog Therapeutics，則開發出高通量細胞封裝平台C-Stem，能在產業級生物反應器中大量生產與分化iPS細胞，改善iPS細胞的品質，同時也透過大規模量產大幅降低治療費用，目前正透過積極的共同合作，開發自有的iPS衍生細胞療法。

位於比利時，專精細胞與基因療法委託開發製造服務(CDMO)的MaSTherCell SA，也攜手比利時布魯塞爾自由大學(Université Libre de Bruxelles)Pierre Vanderhaeghen教授的幹細胞與發育神經學實驗室、列日大學(Université de Liège)Philippe Hubert教授的藥物分析化學實驗室。

MaSTherCell以產學夥伴團體戰的方式，共同組成了iCone聯盟(iPS cell-derived Cortical neurons Consortium)，並在2019年9月宣布，他們在大型攪拌槽生物反應器中，取得立體中型製程、大型製程的初步成功，能夠製造出人類iPS衍生皮質神經元。

除了上述的公司，大型研究供應龍頭們，也都在iPS細胞製造領域中摻上一腳，包括龍沙(Lonza)、必帝(BD Biosciences)、賽默飛世爾(ThermoFisher)、默克集團(Merck KGaA)、Takara Bio等都不缺席。

美國iPS研究先驅級公司Allele為華裔科學家王繼武所創始，在去(2020)年1月贏得日本藥廠Astellas肯定，重新簽訂正式授權協議。現正與國內生物技術開發中心(DCB)合作。(圖/本刊資料中心)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 86