肝病市場廣大，C型肝炎市場被Gilead獨霸後，肝病下一塊蛋糕在哪裡？臨床研究網站資料顯示，許多藥廠紛紛回頭另闢根治B型肝炎的戰場，新興公司多往脂肪肝炎、抗纖維化淘金，未來NASH及其後續併發肝病市場，將出現競相開發的創新藥物，新一場飢餓遊戲開始，得勝參賽者仍尚未出線。

文/楊傑名

新藥開發的戰場如同小說《飢餓遊戲》(The Hunger Game)的劇本，所有參賽者只有倖存者得勝，或者說，只有得勝者倖存。

往往只有最先取得勝利的藥廠能佔據未來大部分的市場，落後的藥廠只能分食殘餘的非主流市場或是在微薄的利潤中求生存。

C型肝炎藥物開發市場，就是活生生的例子。

國外近10年來主要資源都投入在C型肝病的研究上，主要原因是歐美國家罹患C型的人口比例較高。但Gilead藥廠的出線，幾乎打趴了全世界其他也在做C肝藥的廠商。且該藥治癒率極高，加上口服的方便性，如今，歐美國家對C型肝炎治癒率已從45％提昇至90％以上。

隨著C型肝炎的治療競賽進入尾聲，許多國外製藥公司在此領域已無心戀戰，漸漸地，將主要精力投注在根治B型肝炎的藥物開發上，更期待能複製C型藥物成功的案例，在B型藥物的競賽中成為新科冠軍。

先被攻克的C肝之發現，其實是較B肝來得晚的，然而，B肝在治療上，一直存在技術上難以解決的問題。前文提及，因B型肝炎病毒(HBV)會入侵肝臟細胞之細胞核，藉以複製其「共價密環型DNA」(covalently closed circular DNA, cccDNA)之訊息，導致現行的2大類藥物干擾素與核苷相似物，效果都只能控制病毒複製卻無法真正清除之。

B型肝炎藥物開發出現新篇章

台大醫院臨床醫學研究所教授陳培哲說，「要根除B型肝炎，就要從病毒學跟免疫學的方向去研究」。他指出，2012年北京生命科學研究所研究員李文輝，在《eLife》期刊上發表了一項關於B型肝炎的創新研究。

李文輝發現一種名為肝臟膽酸轉運蛋白，又名鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)的受體是HBV與D型肝炎(HDV)病毒進入肝細胞的關鍵。

陳培哲解釋，如果把肝炎病毒上的抗原比喻成「鑰匙」，NTCP受體就是安裝在宿主細胞上的一把「鎖」，病毒到了肝細胞後會找到這把鎖，再利用鑰匙打開膜並直搗細胞核，近期的研究指出，這把HBV專屬的鑰匙被找到了，所以，現在許多科學家正積極研發這個「鑰匙」或「鑰匙孔」的抑制物，也讓全球對B型肝炎的研究與藥物開發有望寫下新的篇章。

近年來，B型肝炎病毒之生命週期及病理基礎研究因有了長足的進展，目前針對HBV侵入、組裝或複製過程的直接抗病毒藥物，以及提昇患者免疫反應的間接抗病毒藥物，具有相當大的市場前景。

包括美、中、日、法、德、韓、加拿大等數十家各國藥廠，已一頭熱地加入B型肝炎新藥開發的戰場中(見表一)，目前進入三期臨床者有Arrowhead Research、ABIVAX及C型肝炎的衛冕軍Gilead，其中，TetraLogic因能使病毒清除率達到接近100％也備受矚目。

全球藥廠針對慢性B型肝炎新藥開發現況：

Gilead

TAF與GS-9620再次搶攻肝病市場

Gilead在治癒C型肝炎成功後，雄心勃勃地設定更為艱鉅的目標，欲戰勝另外2種棘手的病毒疾病：愛滋病和B型肝炎。

在B型肝炎的部份，過去Gilead開發的惠立妥(Tenofovir)與其他4種HBV核苷相似物的藥物，將在2017年12月面臨學名藥的競爭。

因此，Gilead推出了一款惠立妥的改良版藥物，Tenofovir alafenamide（TAF），只需要十分之一的劑量即可達到與惠立妥相同的藥效，能大量降低副作用的影響，目前正進行第三期臨床試驗。

然而，HBV在患者治療的過程中會潛伏在細胞深處，並呈現休眠狀態，躲過免疫系統的巡邏，等病人停止治療後再次攻擊宿主。

為了要達到根治HBV，Gilead又開發了另一項驅動劑藥物GS-9620，能喚醒休眠中的病毒，讓免疫系統能夠識別並殺死被感染的細胞，這樣的治療方式被稱為「Kick and Kill」。

過去，GS-9620在土撥鼠（最常用來做B型肝炎研究的模式生物）的動物實驗中，病毒在注入的4週後已完全偵測不到。在對黑猩猩的研究中，結果也顯示GS-9620能提供長期抑制病毒的效果，而目前GS-9620正在進行第二期臨床試驗。

Arrowhead

RNA干擾藥物ARC-520抑制病毒增殖

Arrowhead Research研發的ARC-520是一種干擾型RNA(RNAi)，並採用該公司獨有的核酸藥物輸送系統，能阻擾HBV逆轉錄過程中mRNA的表達，使病毒無法繼續增殖，最後再讓免疫系統對剩餘病毒進行清除。

今年4月，Arrowhead宣佈美國FDA已批准繼續進行ARC-520的一項多劑量IIb期臨床研究Heparc-2004，消息發佈後，該公司股價旋即飆升16％。