順天醫藥生技與晟德於2022年攜手投資成立顥晟生醫，從國衛院技轉獲得創新的「誘導型外泌體技術」，不僅具有神經再生的潛力，更有望克服法規與量產的瓶頸，2023年顥晟再獲得聖安旗下增進外泌體遞送技術的專屬授權機會。顥晟將以順藥為首，以其「重新定義中風治療」循證模式，一步步孕育出神經退化疾病領域的全球獨角獸。

撰文/李林璦

順天醫藥生技(6535)是今年以來最受矚目的新藥股，股價在這半年內，從60塊上下急速攀升3倍左右！

法說會上，董事長林榮錦分享著，這款獲得美國食品藥物管理局(FDA)快速審查認定(Fast Track Designation)、全球唯一創新機轉腦中風新藥LT3001，其規劃的三個跨國臨床二期試驗進展超前。接著他話鋒一轉宣布，接下來要以LT3001為基礎，順藥與晟德(4123)共同投資成立「顥晟生醫」，孕育下一個潛在的明日之星！

顥晟從國家衛生研究院技轉獲得創新的「誘導型外泌體技術」，不僅具有神經再生的潛力，更有望克服法規與量產的瓶頸。

2023年12月，顥晟再宣布獲得聖安(6926)旗下「基因工程間充質幹細胞及其應用」與「衍生自基因工程化之間質幹細胞的外泌體及其應用」專屬授權機會。

這一連串舉措，讓外界紛紛議論生技巴菲特林榮錦也跨入外泌體領域，但林榮錦強調，「並非特意選擇外泌體，而是從『創新』、『可商業化』兩大角度來尋找治療腦部神經疾病的革命性創新療法，剛好創新誘導式外泌體技術符合評估。」

雖說不是為了進攻外泌體市場而成立顥晟，但外泌體市場在近年持續快速成長，根據市調公司Maximize Market Research指出，估計到2030年，外泌體診斷和治療市場將成長26億美元，年複合成長率達29.9%。近五年，國際大藥廠的外泌體授權案中，單一授權金額超過8億美元的至少有5件。

除了資金湧入外，在臨床試驗登記網站ClinicalTrials.gov中亦有100多項涉及外泌體的臨床試驗正在進行。不過，迄今，尚未有外泌體療法獲批准，國際上對於外泌體是否可作為治療方法仍存在疑慮，因為其治療機制尚未釐清外，組成成分也十分複雜、難以定性定量。

此外，更有多家藥廠最終踢到鐵板、黯然收場，是什麼讓林榮錦看到曙光？

腦損傷動物試驗證實 神經修復六成、改善記憶與認知

順藥新藥開發處資深協理、目前顥晟研發負責人劉乃菁指出，顥晟生醫的技術核心是技轉自國衛院細胞及系統醫學研究所副研究員李華容研發的「誘導型外泌體技術」，該技術可產出強化版外 泌體，克服產量瓶頸的潛能。

她表示，其實當時評估了很多種技術，但我們認爲，尤其是在發病機制複雜的神經領域疾病上，恐怕不是單一小分子就有辦法治療，需要像外泌體這樣複合型的成分才有望作為解方。

她進一步解釋，在先前國衛院分別於2019、2020年發表在國際再生醫學權威期刊《STEM CELLS Translational Medicine》上的腦損傷小鼠試驗中發現，利用前列腺素E2受體4 (PGE2 receptor 4, EP4)拮抗劑刺激間質幹細胞，使其釋放出誘導型間質幹細胞外泌體，可以促進腦損傷小鼠的腦神經再生、修復認知功能。

在動物試驗中，注射誘導型外泌體給大腦損傷的小鼠，一週後可觀察到受損的神經元形成新突觸，一個月後發現，受損區域海馬迴的神經再生，數量恢復到原本的六成。

除了觀察到神經細胞的改善，在認知、記憶、學習等腦功能上，也發現具有改善效果，國衛院的研究團隊運用莫里斯水迷宮實驗(Morris Water Maze)中觀察小鼠的空間記憶功能，訓練小鼠游泳並尋找水池中的平台5天後，計算實驗期小鼠找到平台的時間。

結果發現，功能正常的小鼠游到平台的時間最快，為9.98秒，以誘導型外泌體治療的腦傷小鼠為13.51秒，一般外泌體治療的腦傷小鼠為36.75秒，而腦傷小鼠則花最久時間，56.23秒才找到平台，顯示透過誘導型外泌體治療，腦傷小鼠可以顯著恢復認知、學習與記憶功能。

在另一項動物行為試驗─新物件辨識測試(Novel Object Recognition Test, NORT)中也顯示，注射誘導型外泌體可改善腦傷小鼠的記憶與認知功能。

鑑定關鍵成分CNP 突破CMC、療效指標挑戰

國衛院研究團隊進一步在誘導型外泌體的組成分中，鑑定出內含2′,3′-Cyclic Nucleotide 3′-Phosphodiesterase (2′,3′-CNP)等數種促使腦神經再生及腦部功能恢復的活性物質，發現透過EP4拮抗劑誘導間質幹細胞產生的外泌體，可釋放CNP，以抑制星狀細胞膠質化(Astrogliosis)與發炎，促進前驅細胞的神經突發生(Neuritogenesis)，修復海馬迴的損傷，具有促進組織再生的能力。

CNP不僅在髓鞘磷脂中濃度高，也存在於少量膠質細胞和神經細胞中，在髓磷脂和軸突的完整形成過程中扮演關鍵角色，而老化，會造成CNP蛋白水解作用增加，導致中樞神經系統的軸突損傷，可能造成阿茲海默症和多發性硬化症。

此外，國衛院研究團隊表示，因為無需手術植入幹細胞，可避免幹細胞植入可能造成的併發症和形成異位組織的隱憂，有潛力成為再生醫療的新方向。

「國衛院這項研究恰好發現了2′,3′-CNP，不僅可作為藥品化學製造與管制(Chemistry, Manufacturing, and Controls, CMC)量產指標，也是臨床上定量與療效的指標，就能夠突破了過往外泌體製程挑戰與功效成分無法釐清的問題。」劉乃菁強調。

正是由於外泌體作為療法時，最具挑戰的關鍵在於CMC，由於外泌體的組成複雜，包含製程上游如何讓細胞製造正確類型的外泌體，以及製程下游該如何純化外泌體，並讓每批次品質一致等，都是目前各大藥廠正在面臨的考驗之一。

她也表示，外泌體療法在全球都處於很創新的階段，美國食品藥物管理局(FDA)與歐洲藥品管理局(EMA)等監管機構都才正在起草相關指南。 

林榮錦指出，不論是生物製劑、細胞療法現在都已經進入製程即產品(Process is Product)的時代，只要控制好製程中的每個關鍵點，就有望突破目前外泌體量產法規困境。

劉乃菁表示，顥晟從國衛院技轉的誘導型外泌體中具有CNP，可作為CMC量產指標，也是臨床上定量與療效的指標，突破過往外泌體製程挑戰與功效成分無法釐清的問題。(攝影/李林璦)

有望獲聖安授權 加值靶向性、提高遞送效率

顥晟獲得國衛院授權後，第一步是再驗證一次其療效結果能否再現，林榮錦說，「科學論證是我一路走來的堅持。」

療效經得起科學重複驗證後，開始進入量產商化的考量，林榮錦也開始尋找能夠有益於量產的技術。聖安的「基因工程間充質幹細胞及其應用」與「衍生自基因工程化之間質幹細胞的外泌體及其應用」，有望如虎添翼。

林榮錦指出，事實上，外泌體原本就容易穿過血腦屏障(BBB)，但再加上聖安的技術，可改善外泌體遞送的靶向性，增加進入腦部的量，不僅有望增強治療效果，給予治療的劑量也可降低，製造量也可減少，有益於降低成本，成為更具患者可近性的療法。

透過此次合作成果，聖安進一步將其靶向外泌體工業化的量產技術授權給顥晟。聖安也表示，此個案若成功，該平台未來可重複複製至其他新藥開發上，創造更為快速的研發與更為廣泛的應用。

聖安也分享，其開發靶向癌細胞的外泌體新藥SOB101，目前已經突破純化與放大量產的技術瓶頸，外泌體外膜上支架蛋白帶有靶頭的良率已可穩定達到80％以上，能有效降低產品生產製造成本，預計也將於今年進入臨床試驗。

LT3001清自由基、外泌體促神經再生 重新定義中風治療

劉乃菁表示，顥晟的成立主要是為了與順藥達成產品開發綜效，因此，「中風」也同時是顥晟首要瞄準的適應症，後續在逐漸擴展到其他疾病。目前，還正在臨床前發展製程與驗證療效中，預計有望在2025年到2026年之間申請人體新藥臨床試驗(IND)。

林榮錦認為，「進入任何一個疾病領域，就要做到世界前三名，順藥的LT3001可以與顥晟的外泌體形成產品組合，共同成為腦中風領域的全球明星療法。」

他解釋，LT3001在中風後24小時內使用，可同步清除自由基，並讓神經再生，目前全球已有260多個患者使用，沒有再出血狀況發生，半衰期只有8分鐘，沒有任何副作用及藥物交互作用，安全性達標、具有療效趨勢。

他指出，LT3001將能與顥晟的外泌體相互搭配，使用完LT3001清除自由基與血栓後，讓外泌體進一步促進神經再生，有機會能「重新定義中風治療」。

不過，一如林榮錦一貫地俐落作風，對於顥晟未來的發展，他直白表示，雖然科學重視實證，但也是一場賭注，如果臨床試驗數據很好，我們會對外募資，持續走下去，數據若不好，也會果斷關閉。

「不要只是為了讓故事繼續說下去而做生技公司！」這是林榮錦數十載經驗累積的信念。

順藥為首！攜顥晟、引正基因 建構神經疾病治療藍圖

然而，林榮錦以順藥為首，一步步構築「神經疾病的革命性創新治療藍圖」也明顯浮現！

目前，除了順藥的腦中風新藥LT3001已經完成3個臨床一期試驗、臨床二a試驗，於臺、美、歐、中國同步開展多國多中心的3個臨床二期試驗，其中，中國收案最快，預計將於2024年底前解盲後，將推動國際授權。

由於LT3001是全球創新新藥，因此手握定價權，若能順利上市，目前全球市場營收估計將有望高達60~100億美元(約2,000~3,000億新臺幣)。

此外，順藥與晟德又於2023年底共同投資「引正基因」，首次跨入基因治療領域。

引正基因專精於基因大片段編輯，其技術平台可望有效解決目前基因編輯容易脫靶的安全性問題。引正未來有機會與順藥共同開發靶向中樞神經系統(CNS)之體內基因編輯新藥。

全球外泌體技術持續成長  抗癌應用專利占比高

根據北美智權生醫團隊研究報告指出，以全球外泌體專利申請量趨勢及技術生命週期來看，該技術從2014年起持續成長，且目前尚未進入成熟期。

截至2023年，全球已有13,738件外泌體專利申請，其主要的布局國家為中國(4,630項)、專利合作條約(PCT，2,748項)、美國(2,310項)、歐洲(995項)、韓國(866項)、日本(670項)、加拿大(316項)、澳洲(284項)及臺灣(252項)。

北美智權劉家豪專利師及莊昇儒博士表示，在全球外泌體專利申請數量前10名中，前6名申請人皆為生技公司，第7~10名申請人為學校或學術研究機構，可見本技術全球發展趨勢已逐漸朝產業界自行研發為主，但學研單位仍具有相當強的技術研發及授權量能。

莊昇儒進一步表示，申請最多外泌體相關專利的公司是專注於抗癌療法研發、位於日本的OncoTherapy Science，擁有290項專利；第二名則是衍生自MD Anderson癌症中心的外泌體療法公司Codiak Biosciences，其擁有270項專利，但已在2023年黯然宣告破產；第三名是牛津衍生的外泌體藥物載體公司Evox Therapeutics，擁有199項專利。

第四名是美國知名生技創投Flagship Pioneering創立的微生物體公司Evelo Biosciences (163項)，但該公司於2023年12月解散；第五名則為全球外泌體領域中知名的韓國公司ExoCoBio (160項)，其在2023年收購全球醫美公司Benev，跨足美容市場。

而在全球申請專利的技術分類中，可以發現關於外泌體的醫藥配置品及獲取分離外泌體的技術為大宗，而作為抗腫瘤用途的外泌體專利更有高達2,249項。

此外，劉家豪表示，外泌體發明專利的前10名臺灣申請人包括：工業技術研究院、中國醫藥大學、國立陽明交通大學、馬偕紀念醫院、佛教慈濟醫療財團法人，可見本技術在臺灣仍是以學研單位或醫療機構為主要的技術開發或授權者，其它3名公司則分別為：以生化脈衝技術研發誘導型外泌體的陞醫生技、以幹細胞技術為核心開發新藥的國璽幹細胞、致力於靶向性外泌體抗癌藥物開發的聖安生醫。

目前，顥晟所持有的兩項專利技術中，其一是從國衛院授權獲得的「利用前列腺素受體EP4－拮抗劑誘導幹細胞製造含有高囊泡含物之外泌體囊泡的方法及其應用」，已獲得臺灣、美國、日本、英國等四國專利；以及從聖安生醫技轉取得的「基因工程間充質幹細胞及其應用」則已獲臺灣專利，美國、中國及歐洲專利目前正在審查中。

Profile: 顥晟生醫股份有限公司

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 114