從2D細胞培養、到立體3D「類器官」，再到整合微流體與微機電「器官晶片」。5~10年內，類器官／器官晶片開啟「替身醫療」時代！
生醫晶片，顛覆全球新藥開發，未來10年內，將搶食動物實驗百年商機！？
歐美、中國已在人類器官／器官晶片競速賽道上，下一波世界「晶片戰」風雨欲來 ……
2022年，臺灣啟動動物實驗替代科技跨部會平台，多達160項類器官／器官晶片研究計畫，實際產業化僅約10家新創！
臺灣如何搶一席之地，甚至彎道超車？

撰文：吳培安
採訪整理：吳培安、彭梓涵、李林璦
資料研究：吳培安、彭梓涵、李林璦、巫芝岳
攝影：吳培安、彭梓涵、李林璦
視覺／美術設計：黃黛鵑
特別感謝：北美智權生醫團隊

今年2月，人稱「類器官之父」的美國國家科學院院士暨羅氏(Roche)藥物研究與早期開發部門負責人Hans Clevers現身上海，在千名與會的專業人士注目下，站上2024年類器官大會暨ISoOR國際類器官高峰論壇主舞台，介紹各種類器官疾病模型與發展趨勢。

這並不是Hans Clevers第一次為中國的類器官技術領域站台。2020年9月，他就與中國類器官先驅業者丹望醫療簽署合作協議，以聯合創始合夥人身分加入，目標是共同打造中國類器官精準醫學和再生醫學的超級「阿凡達」(Avatar)。

類器官這項源自荷蘭、興於歐美的組織工程技術，再加上微機電、微流道、甚至是生物感測的整合後，進一步開啟了器官晶片(Organ on A Chip, OoC)的黃金時代。

2022年12月，美國總統拜登(Joe Biden)簽下「FDA現代化法案2.0」，同意藥物開發商可採用動物實驗替代方案以取得批准，更將全球類器官、器官晶片的發展推向新一波高峰。

這項在新藥開發領域應用，蘊含龐大潛力與前景的「高含金量」技術，炙手可熱，不只讓歐美前仆後繼，日本、韓國、中國等亞洲國家也緊起直追！因為，沒有跟上這股趨勢的國家，恐將是未來世界生醫的落後者！

臺灣也自2022年起，在行政院吳政忠政務委員召集下，宣布啟動「臺灣動物實驗替代科技跨部會平台」(Taiwan 3R Initiative，簡稱3R計畫)，由國科會科技辦公室作為幕僚單位、國研院動物中心作為秘書處，集結了包含中研院、國科會、農委會、衛福部、環保署、教育部、經濟部等7大部會共同參與。

這個跨部會平台的目標，主要部署三大主軸——「替代 (Replace)科技研發」、「減量(Reduce)策略與驗證平台建置」、「優化(Refine)動物實驗管理」，合稱為「3R」。

國家實驗研究院國家實驗動物中心主任秦咸靜表示，此平台將加速建立能夠和動物實驗互補搭配的替代技術，推升生醫研究品質與監管風險評估效能，而類器官與器官晶片正是此平台的重點發展項目。

有了類器官和器官晶片，或許在不遠的未來，藥廠在開發新藥時，不是犧牲一批又一批的白老鼠，而是利用這些如同人類分身的裝置，大規模地批量測試新藥的安全性與療效，提升未來進入臨床試驗的成功率。

在醫療院所的臨床情境中，醫師在為患者挑選藥物前，也可以利用患者的初代細胞(Primary Cells)培養出一個迷你分身，替患者挑選最合適的藥物。

創造一個你的分身、代替你測試藥物的「替身醫療」，已經不是遙遠的科幻預言，而是可能在5到10年之內實現的新未來！

人稱「類器官之父」的美國國家科學院院士暨羅氏(Roche)藥物研究與早期開發部門負責人Hans Clevers，於2009年首度成功培養3D腸道類器官。(圖/翻攝自Wikipedia Commons/Open Images project)

什麼是類器官／器官晶片？

所謂的類器官，是傳統細胞培養模組，從平面升級到立體結構的技術。秦咸靜說明，類器官簡而言之就是多種細胞組合在一起共同培養，發展出類似器官中的微結構。

「類器官會有細胞間的交互作用，產生穩定的特定器官生物標記(Biomarker)，能夠在某程度上模擬器官的功能，是一種實驗室中器官的簡化模型。」秦咸靜說。

全世界最早成功培養的類器官，是在2009年，Hans Clevers團隊成功將人類腸道幹細胞在培養基中分化成3D腸道類器官，從此開啟類器官時代。

如今，各式各樣的人體類器官被培養出來，從胃、肝、胰、腎、腦、眼等正常器官，到被視作「21世紀瘟疫」的腫瘤，都有類器官正在開發。

而所使用的細胞來源，從胚胎幹細胞、誘導型多潛能幹細胞(iPS細胞)、成體幹細胞到取自患者的初代細胞都能成為選項。

如果進一步將類器官或是細胞團塊在微流道裝置內培養，就能創造有動態培養液的循環系統，提供養分與氧氣、改善細胞的代謝，實現長時間的體外細胞培養。

如果再進一步導入複雜的設計，例如調整特定養分的濃度、提供特定的壓力條件，使它得以模擬器官內的狀況，就能成為器官晶片，有時也被稱作「組織晶片」(Tissue Chips)或是「微生理系統」(Microphysical Systems, MPS)。

類器官或是器官晶片的技術，讓科學家在生物體外創造出大小僅有原本器官數千分之一的3D結構，且它們能從生理學上對藥物、激素、細胞訊息分子或生物機械壓力等產生反應。

這些技術不僅在一定程度上重現特定的人類器官，開啟了人類與動物在生理研究與疾病病理學研究的嶄新可能，甚至是在臨床上將安全性與療效未知的藥物用到人體前，提前了解藥物可能帶來的影響。

秦咸靜表示，「臺灣動物實驗替代科技跨部會平台」將加速建立能夠和動物實驗互補搭配的替代技術，而類器官與器官晶片正是此平台的重點發展項目。(攝影/李林璦)

生技放大鏡：器官晶片設計的流程與應用

在器官晶片設計的流程中，科學家會從定義科學問題開始，並依照實驗概念需求設計晶片。這些器官晶片裡的生物元件，會參考它們在人體內的結構為藍圖，並選用合適的細胞來源，在建有微流道的器官晶片中培養。

因此，科學家必須一方面尋找適合的細胞與生物支架所需的材料，另一方面挑選適合的晶片材料與製程工藝，甚至是即時感測的生物感測器或是製造機械壓力的驅動元件，最後再將兩者組裝在一起，再加以分析測量和功能確效。

完成一連串階段的器官晶片，將可應用在藥廠或產業研發、臨床研究以及基礎生醫研究上。

參考資料：Rogal et al. ACS Biomater. Sci. Eng. 2022, 8, 4643‒4647。

臨床問題複雜化、動保意識抬頭 類器官／器官晶片漸趨重要 

秦咸靜表示，國家實驗動物中心肩負著提供臨床前資源、支持國內研究團隊完成計畫的任務。從過去到現在，實驗動物都是臨床前研究最重要的資源，而在新興科技的發展下，在不遠的未來，還會加入類器官、器官晶片，甚至是人工智慧(AI)與電腦模擬等工具。

秦咸靜回顧，不管是藥品、健康食品、化粧品，在進入人用階段之前，都需要把關安全性，因此，需要在早期進行細胞培養和動物實驗，它們也是在生醫研究中，推入臨床階段非常重要的工具。

然而，因應未來精準健康的臨床前測試需求，動物實驗的確有很多限制，需要發展更好的輔助工具來扮演好從研究到臨床的轉譯角色。

「過去的轉譯研究，可能只需要尋找解剖生理學上的訊息，但現在越來越重視整體性，像是免疫系統與全身的交互作用、複雜疾病的機制、癌症如何發生、個人化的精準醫療等等。」秦咸靜說。

此外，動物實驗的遺傳背景、生理環境和代謝速度和人都不同，「因此，我們需要發展一個以人為核心、更符合臨床轉譯需求的測試體系。」秦咸靜說。

另一方面，即使人們長久以來仰賴動物實驗作為安全性和毒性檢測，但在保護動物成為普世價值的趨勢下，各個生技醫療先進國，都開始重新檢視法規要求的實驗是否有些不合時宜，尤其是對動物造成痛苦指數高的，或隨著時代演進，可以盡量避免高重複性、對人類安全影響較低的測試項目，進而加深了類器官、器官晶片等替代方案的發展重要性。

「透過這些技術，不僅有機會讓物種之間的差異消失，還能驗證很多在動物實驗看不到的東西，另外像是很多罕見疾病、小兒疾病，現階段並沒有動物模式，也都可以透過離體培養的類器官或器官晶片，模擬基因和細胞的特性做藥物測試。」秦咸靜說明。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 115