次世代RNA治療潛力無限! 多家生技新創力攻環狀RNA、srRNA、tRNA療法

撰文記者 巫芝岳
日期2023-03-03
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次世代RNA治療潛力無限! 多家生技新創力攻環狀RNA、srRNA、tRNA療法 (圖片來源:網路)

據Allied Market Research估計,「RNA療法」市場2021年為4.93億美元,到2030年可望達251.2億美元,年複合成長率(CAGR)高達17.6%。近(2)日,外媒《Genetic Engineering and Biotechnology News》採訪多家RNA療法新創公司,分享包括:以RNA序列提升核酸藥物遞送、環狀RNA、自我複製RNA (srRNA)、轉運核糖核酸(tRNA)等創新技術,在未來RNA治療產業中的應用潛力。

隨著新冠mRNA疫苗問世,RNA相關的醫藥產品首次引起全球廣泛的關注。究竟RNA療法未來發展趨勢,及當前待解決的問題為何?

創新RNA編輯 解核酸遞送問題

Strand Therapeutics執行長Jacob Becraft表示,mRNA相關療法所面臨的多項挑戰,其中一項就是傳遞mRNA的工具,傳遞工具必須能有效將藥物送入目標組織,且可控制對人體的毒性。

Becraft指出,雖然核酸的傳遞是項挑戰,但mRNA編輯技術的進步,也讓我們對如何解決傳遞問題有了新見解——若有核酸訊息傳遞到錯誤組織,甚至可透過編輯方式來消除這些錯誤訊息。

例如Strand所開發的mRNA療法,除了編入具療效的片段外,也加入能調控其傳遞的訊息;例如,當治療腫瘤的mRNA到達有特定生物標記的癌細胞時,才會產生治療性蛋白來破壞癌細胞,若是到達缺少該特定標記的細胞,mRNA則會被分解。

環狀RNA 增核酸穩定性

Chimerna Therapeutics則是開發出能在生物體內或體外生成環狀RNA的技術,其聯合創辦人暨執行長Brian Pickering表示,於細胞內的核酸酶會從RNA的末端開始攻擊並分解RNA,因此無特定起點或終點的環狀RNA,比一般線性RNA具有更高的穩定性。

Chimerna透過在所需RNA周圍添加可自我切割的核酸酶,幫助環狀RNA的應用。在體內,他們運用一項DNA載體,能在細胞內表達所需的環狀RNA;在體外應用上,則運用細菌製造環狀RNA,再從中純化而出。

另一家以開發環狀RNA為專長的公司,為美國旗艦級創投Flagship Pioneering推出的新創公司Laronde。

Laronde的環狀RNA稱為「無限RNA」(eRNA),目前仍在臨床前階段。該公司科學長Avak Kahvejian表示,其eRNA平台是運用電腦演算法設計核酸序列,且生產快速、規模可大可小,即使進入臨床階段也不用擔心材料供應問題。

自我複製RNA低劑量增療效、tRNA靈活調控基因突變

Replicate Bioscience則正在探索「自我複製RNA」(srRNA)的潛力。Replicate創辦人暨執行長Nathaniel Wang表示,該方法是為細胞提供一份指引手冊,使其自行產生治療所需的mRNA,這項平台能讓細胞持續長時間生成高濃度的目標mRNA,換言之,可在較低的給藥劑量下,達到最佳的治療效果。

而獲武田製藥(Takeda)創投公司Takeda Ventures投資的hC Bioscience,則是專注開發「tRNA療法」,tRNA是生物用於讀取mRNA的分子,hC Bioscience運用其稱為PTCX的平台,辨認導致蛋白質製造錯誤的突變後,再以tRNA抑制該錯誤,使細胞能製造出正常的蛋白質。

hC Bioscience的聯合創辦人暨執行長Leslie J. Williams表示,tRNA在基因編輯的優勢在於,可在單個基因或整個基因體中的任何位置,進行無上下文定位和突變調控,亦即基因體中任何位置的同類突變,都能用一個工程化的tRNA來解決。

微滴式數位PCR 精準「絕對定量」RNA

另外,在開發RNA療法時,能精準定量核酸,也是讓研發者更能確保產品效果與安全性的重要技術。

例如「微滴式數位PCR」(droplet digital PCR, ddPCR),是在有第三代定量之稱的數位PCR技術中,再透過將樣本分為極小的乳化微滴,進行PCR放大反應後,再逐個分析每個微滴的螢光量,進行絕對定量。

相較於qPCR需要先產生一項標準曲線進行對比,僅能達到相對定量,ddPCR的絕對定量,對於開發、驗證RNA療法有重要的作用。

Bio-Rad生物製藥經理Marwan Alsarraj表示,在療法研發早期階段,研究人員須能準確量化基線細胞中的RNA和基因表現;臨床試驗階段時,研究人員則能透過絕對定量評估這些基因表現的濃度,以清楚了解治療效果。

參考資料:

1. https://liebertgen.wpengine.com/topics/drug-discovery/rna-therapies-diversify-and-become-more-impactful/

2. https://liebertgen.wpengine.com/topics/omics/a-new-tide-for-rna-therapeutics/

(編譯/巫芝岳)