《Neuron》美科學家揭SMA新機制、創新基因治療 動物存活率提升10倍!

撰文記者 巫芝岳
日期2023-04-06
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《Neuron》美科學家揭SMA新機制、創新基因治療 動物存活率提升10倍! (圖片來源:網路)

近日(3月1日),哥倫比亞大學(Columbia University)的研究人員,發現了一項過去未知的脊髓性肌萎縮症(SMA)致病遺傳缺陷,並從中提出一項治療SMA的新方法,在動物實驗中,該基因治療可使SMS小鼠的壽命平均延長10倍以上。該研究發表於期刊《Neuron》。

神經罕見疾病SMA,主要是由製造「運動神經元1 (SMN1)」這項蛋白質的基因發生突變、導致該蛋白數量變少所引起;本次研究人員進一步發現,熱休克蛋白Hspa8的損害,也會導致SMN的缺乏。

Hspa8屬於熱休克蛋白70家族(分子量約為70 kDa的熱休克蛋白),其功用是幫助運動神經元和肌肉細胞間建立聯繫,當Hspa8失效時,神經訊息會無法發送到肌肉,使肌肉無法收縮。

一般而言,缺乏SMN會因肌肉無法順利被使用而萎縮,然而,該研究團隊發現,部分的SMA實驗老鼠其實較為強壯、似乎受疾病影響小,仔細研究後發現,這些老鼠是因帶有Hspa8基因的特殊變異體所導致,這些變異體不會因SMN的缺陷而受損。

該變異稱為Hspa8 G470R突觸伴護蛋白變異(synaptic chaperone variant),研究團隊發現,對於嚴重的SMA小鼠,若使其表現這項變異體,能使小鼠運動功能變好、神經肌肉病變減輕,並使其壽命延長10倍以上。

機制上而言,Hspa8 G470R變異會透過增強SMN2蛋白與其他相關分子的交互作用,並同時刺激其他蛋白質複合物的形成使神經肌肉突觸變得更穩定。

此外,對於神經傳導有重要作用的「SNARE複合體」也參與在其中;SNARE複合體會介導突觸囊泡(synaptic vesicle,負責儲存突觸釋放的神經傳導物質)的融合、使突觸能藉胞吐作用「吐」出囊泡中神經傳導物質。

而SNARE複合體的形成,須依賴神經肌肉突觸持續性的活性,因此,對於SMA小鼠,Hspa8 G470R變異也能使其SNARE複合體恢復正常。

過去研究僅發現,SMA患者的SNARE複合體也會出現異常,所以本次研究也同時證明,SMN確實參與了SNARE複合體的組裝。

目前,SMA仍是一項無法治癒的疾病,但通常會採用增加SMN生成方式進行治療,使患者症狀減輕,例如將新的SMN基因插入運動神經元的基因療法。

領導本次研究的哥倫比亞大學病理學教授Umrao R. Monani表示,本次接受治療的小鼠,最久存活了約300天,而通常未經治療的小鼠只能活10天,他們過去從未見過存活率如此大幅提升,不過對於使用在人體,仍需要進一步研究。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00082-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS089662732300082X%3Fshowall%3Dtrue#%20

2. https://medicalxpress.com/news/2023-03-insights-spinal-muscular-atrophy.html

(編譯/巫芝岳)