我國再生醫療產業正積極投入細胞外囊泡製劑（Extracellular Vesicles Therapy Products）研發，細胞外囊泡為細胞分泌的雙層脂質囊泡，負責調節細胞間的訊號溝通。外泌體（Exosomes）為細胞外囊泡的亞型之一，可應用於疾病診斷、疾病治療、醫學美容，亦可作為藥品傳遞的載體，其臨床應用的潛力無窮。依據再生醫療雙法草案，再生醫療定義為「利用基因、細胞及其衍生物，用以治療、修復或替換人體細胞、組織及器官之製劑或技術」，有望將外泌體納入該法中，使我國相關業者有所依循。

於等待再生醫療雙法通過的同時，由於韓國是世上最先針對外泌體發布指引的國家，其指引亦值得參考。韓國食品藥物安全部（Ministry of Drug and Food Safety, MFDS）的附屬機構—韓國食品藥物安全評估研究所（National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, NIFDS）於2018年12月發布《細胞外囊泡製劑品質、非臨床及臨床評估》指引（Guideline on Quality, Non-clinical and Clinical Assessment of Extracellular Vesicles Therapy Products），提供細胞外囊泡製劑開發之品質、非臨床及臨床考量事項，以確保其品質、安全性及有效性。

根據該指引針對細胞外囊泡製劑的定義，是將活細胞所分泌的細胞外囊泡，加以分離、純化所製造的藥品。尚未分離或純化之細胞培養液或細胞裂解物（cell lysate）、以物理性破碎細胞所製成的細胞外囊泡擬物（mimetics），不符合細胞外囊泡製劑的定義。若利用細胞外囊泡擬物開發藥品，可適用該指引，但可能有額外考量事項。該指引適用於從人類細胞所生產的細胞外囊泡，若開發由非人類細胞（例如動植物細胞或微生物）分泌的細胞外囊泡製劑時，亦可能有其他考量事項。

由於細胞外囊泡製劑源自於細胞，須透過類似於細胞治療的品質、安全性及有效性進行評估；若使用基因改造的細胞所生產的細胞外囊泡製劑，應遵守基因治療的審查基準。在評估細胞外囊泡製劑時，不僅適用《藥事法》及其附屬規範，亦適用《生物倫理及安全法》、《臍帶血管理及研究法》、《血液管理法》等相關法律及其附屬規範。

關於細胞外囊泡製劑的品質考量因素摘要如下：

1.生產細胞外囊泡的起始材料特性分析：重點在於生產細胞外囊泡的組織或細胞的來源，以及捐贈者與受贈者的關係（自體、同種、異種等）。必須紀錄所用細胞的收集程序、病人／捐贈者適合性基準、健康狀況及病史。向捐贈者收集細胞或組織前，應進行篩檢，可參考《細胞製劑捐贈者適合性評估指引》。由於不同捐贈者會生產不同特性的細胞外囊泡，須考慮捐贈者之間的差異。建立主細胞庫，有助於減少捐贈者間的差異。

2.細胞外囊泡的製造方法、分離與純化、特性分析：由於細胞外囊泡主要是從細胞培養液中分離與純化，其培養條件必須標準化，且必須證明每一批次間的再現性。細胞密度、繼代培養次數、倍增時間（doubling time）、氧氣濃度、酸鹼值及培養條件（培養基成分、細胞激素、培養容器等），對於細胞外囊泡的數量或品質有極大影響。除細胞外囊泡的起源外，還必須敘述細胞外囊泡生產中所有使用的試劑來源，應盡可能避免使用來自於動物成分的試劑，例如：胎牛血清。應詳述細胞外囊泡製劑分離及純化的方法，對細胞外囊泡的再現性、純度、雜質及功能活性加以標準化，且須對蛋白質、RNA及脂質的組成與數量等成分比例進行分析。

3.品質管理：該指引針對下列項目提供考量事項，包含外觀特徵、細胞外囊泡數量、細胞外囊泡大小、黴漿菌試驗、外來病毒試驗、無菌試驗、內毒素試驗、鑑別試驗、純度試驗（細胞質蛋白或核蛋白、雜質）、效價分析。

4.安定性：為評估細胞外囊泡製劑的儲存條件（溫度、期間）下的品質安定性，必須依據《藥品等安定性試驗基準》實施安定性試驗。

韓國關於細胞外囊泡製劑的非臨床之考量因素，原則上與一般化學藥物的非臨床評估項目相同。該指引針對藥理及毒理提供考量事項，藥理資料包含「功效試驗」、「吸收、分佈、代謝、排泄試驗」、「安全性藥理試驗」，毒理資料包含「單次／重複毒性試驗」、「腫瘤原性與致癌性試驗」、「免疫原性試驗」。至於細胞外囊泡製劑的臨床考量因素，可以適用於韓國現有藥物臨床試驗相同的基準與方法。

我國亦重視細胞外囊泡製劑的潛力，醫藥品查驗中心（Center for Drug Evaluation, CDE）於2023年9月發布《細胞外囊泡製劑之製造管制研發策略指導原則》草案，提供細胞外囊泡製劑之製造與管制建議，包含「原物料管控」、「細胞外囊泡製劑的製備分離和濃縮」、「特性分析」、「細胞外囊泡製劑的品質管控」、「細胞外囊泡製劑的安定性」等內容。期盼我國未來能針對細胞外囊泡製劑之非臨床試驗及臨床試驗提供相關指導原則，供業者參考，以促進我國再生醫療產業發展，並邁向國際舞台。

撰文/資策會科技法律研究所 呂政諺博士/法律研究員