在臺裔科學家、麻省理工學院(MIT) Picower學習與記憶研究所所長、中研院院士蔡立慧發明了以40 Hz的光和聲音刺激治療阿茲海默症患者後，這項非侵入式的安全療法備受矚目，其創辦的公司Cognito Therapeutics也正在進行臨床3期試驗。但美國時間6日，紐約大學的研究卻潑了一盆冷水，研究發現，40 Hz光刺激無法引起阿茲海默小鼠大腦中視覺皮層的γ波震盪，雖然在部分實驗發現可降低腦中類澱粉蛋白Aβ42的產生，但不會減少斑塊沉積，也沒有顯著活化微膠細胞(microglia)，因為研究人員對於該療法是否能改善阿茲海默症存有疑慮。該研究發表於《Nature Neuroscience》上。

蔡立慧的研究於2016年提出，其運用40 Hz光刺激小鼠一小時，可將小鼠視覺皮層(visual cortex)中的乙型澱粉樣蛋白42(Aβ42)減少一半，活化微膠細胞攻擊澱粉樣蛋白，且在每天持續治療一周後，可清除小鼠視覺皮層中3分之2的Aβ42。2019年，蔡立慧進一步提出，同時使用40 Hz光和聲音刺激可以擴大影響大腦其他區域並增強記憶力。

而紐約大學神經科學研究所教授György Buzsáki，同時也是第一個確定大腦中神經震盪(neural oscillation)─γ(Gamma)波與θ(Theta)波機制的學者，Buzsáki與研究人員決定著手複製2016年的原始研究。

研究人員選擇14隻APP/PS1和8隻5xFAD基因轉殖鼠作為阿茲海默症小鼠模型，均提供1小時40 Hz光刺激，並運用免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)觀察小鼠視覺皮層中的澱粉樣蛋白斑塊沉積，結果發現，小鼠在照射前後的斑塊面積沒有顯著差異，利用酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)測量可溶性的Aβ40和 Aβ42也沒有顯著差異。

為了更貼近2016年的研究，研究人員將十幾隻7個月大的5XFAD小鼠每天暴露在40 Hz的光刺激下一周，接著測量其視覺皮層中的Aβ和斑塊沉積。研究人員發現，Aβ和斑塊沉積都略有下降，但整體上沒有達到統計上的顯著差異，只有在雄性小鼠中的Aβ42濃度才達到顯著差異。

研究人員進一步將具有螢光微膠細胞的基因轉殖鼠與5XFAD小鼠雜交，並在6隻小鼠進行光刺激的前後使用雙光子顯微鏡觀察視覺皮層，結果發現，與最初2016年的研究不同，微膠細胞的形態沒有發生改變。

除了研究光刺激對澱粉樣蛋白的影響外，研究人員還透過將探針插入活體小鼠的大腦，並記錄光刺激時大腦的電活動，研究發現，光刺激會導致視覺皮層中超過4分之1的神經元振盪，而其中大部分是抑制性中間神經元(inhibitory interneurons)，光刺激對更深層的大腦區域幾乎沒有影響，只有7%海馬迴神經元(hippocampal neurons)受到刺激。

Buzsáki指出，簡單地將小鼠放置於一個新環境中會使海馬迴產生更大的反應，有更多的神經元會與γ腦波震盪，與被動暴露於40 Hz的光刺激相比，探索新環境更能降低Aβ。

有趣的是，研究人員發現，較慢的4 Hz θ波視覺刺激可影響近一半的視覺皮層神經元和多達三分之一的海馬迴神經元。

蔡立慧2016年論文的共同第一作者、喬治亞理工學院和埃默里大學(Emory University)的助理教授Annabelle Singer指出，Buzsáki團隊是使用化學藥劑固定後的組織來進行ELISA，而不是新鮮組織來測量其Aβ含量，可能會使靈敏度降低。

此外，研究人員也指出，先前40 Hz光刺激有效的機制，可能是因為老鼠會主動迴避光刺激，當被迫接受光刺激時，會因為壓力而使海馬迴中的膽鹼能神經元(cholinergic neuron)活動增加。而用乙醯膽酯酶(acetylcholinesterase inhibitors)增強膽鹼能神經元活性是一種目前已經批准的阿茲海默療法，可略微改善認知。

不過，蔡立慧指出，她實驗中的老鼠沒有表現出受到壓力的跡象。

參考資料：https://www.alzforum.org/news/research-news/does-flashing-light-really-lower-cortical-amyloid

論文：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01270-2

(編譯/李林璦)