近(6)日，美國印第安納大學醫學院(Indiana University School of Medicine)研究團隊，解析一種在微膠細胞(microglia)中表現的PLCG2 (phospholipase C gamma 2)基因，發現該基因不同的變異位點，會影響微膠細胞對澱粉樣斑塊的清除反應，進而具有加速或減緩阿茲海默症病程的不同作用。此項研究成果為阿茲海默氏症藥物開發提供了一個新方向，研究發表於頂尖期刊《Immunity》。
 
此項研究由印第安納大學醫學院教授Gary Landreth領導，主要研究者、論文第一作者為來自臺灣的蔡伯宜(Andy Tsai)，自印第安納大學醫學院神經科學博士班畢業後，現為史丹佛大學博士後研究員。
 
阿茲海默症的神經性退化病徵，主要是大腦中過多的Aβ蛋白堆積成澱粉樣斑塊，與過度磷酸化的Tau蛋白形成神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)。近年，全基因體關聯研究(Genetic association studies)發現微膠細胞的免疫反應，對於阿茲海默症的疾病風險與病程有很大的相關性。
 
其中，存在於微膠細胞的磷脂酶PLCG2，是免疫受體的訊號傳導中樞，先前已有研究發現PLCG2基因的罕見變異——P522R，能藉由增加PLCG2酵素活性有效降低罹患阿茲海默氏症的風險，但PLCG2如何調節阿茲海默症的病程發展仍有許多未知的謎團。
 
為了進一步探究PLCG2的作用，研究團隊透過全基因體關聯研究又發現了一種新的PLCG2基因變異位點——M28L，與提高阿茲海默症風險有顯著的相關性。接著，研究團隊利用阿茲海默症小鼠模型，研究P522R和M28L這兩種基因變異如何影響澱粉樣蛋白堆積。
 
實驗發現，相較於野生型的阿茲海默症小鼠，PLCG2-M28L阿茲海默症小鼠的大腦中有較多的澱粉樣斑塊產生，而PLCG2-P522R阿茲海默症小鼠大腦中的斑塊較少。
 
接著，研究團隊分析不同阿茲海默症小鼠間，大腦內微膠細胞的功能型態與活化情形。結果顯示，PLCG2-P522R的微膠細胞會大量聚集並包圍在大腦的澱粉樣斑塊周圍，並進一步促進與微膠細胞有關的免疫反應。然而，PLCG2-M28L的微膠細胞較不會聚集於斑塊周圍，這些失去正常功能的微膠細胞的免疫反應與功能較差。
 
有趣的是，即使PLCG2-P522R的阿茲海默症小鼠大腦中含有澱粉樣斑塊，此種小鼠和正常小鼠(B6 mice)相比，其認知行為功能與大腦中神經元的長期增強作用(Long-term potential, LTP)並不會進一步惡化。
 
最後，研究團隊藉由單細胞核RNA定序(Single-nucleus RNA-sequencing, snRNA-seq)的輔助，發現數個微膠細胞的群集，其中包括有穩定態(Homeostatic)、過渡態(Transitioning)、IFN反應型(IFN-responsive)、與活化態(Active)的微膠細胞。結果顯示，阿茲海默症PLCG2-M28L的微膠細胞較多處於過渡態，而活化態的微小膠細胞則較少；同時，阿茲海默氏症PLCG2-P522R的微膠細胞多處於活化態，而穩定態的微膠細胞則顯著下降。
 
總結來說，此項研究探討了PLCG2不同基因變異體對微膠細胞的功能與澱粉樣斑塊病理發展的影響，並揭示微膠細胞免疫反應對於疾病風險產生正面或負面影響的關鍵角色。
 
研究人員表示，未來的研究方向可以朝向開發活化PLCG2功能的藥物，可望能減緩、甚至停止阿茲海默症病患的認知功能下降，此研究結果為未來阿茲海默症的治療研究提供了一盞新的明燈。
 
參考資料：https://www.sciencedaily.com/releases/2023/09/230906115607.htm
論文：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00364-3
 
(編譯/劉馨香)