全球受苦於阿茲海默症的患者正大幅成長，臺灣知名導演侯孝賢也於近期傳出因罹患阿茲海默症而被迫退休，更凸顯有效治療阿茲海默症的必要性。在針對β澱粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)的療法開發不易的情況下，tau蛋白成為另一個備受矚目的靶點。近(24)日，一篇發表於國際期刊《Nature Reviews Neurology》的論文中，紐約大學醫學院的科學家探討與盤點了現今靶向tau療法的類別與現狀。

阿茲海默症的病理表現主要有β澱粉樣蛋白與tau蛋白的累積，前者是細胞外斑塊的主要成分，後者則是神經纖維糾結(neurofibrillary tangles, NFTs)的主要成分。早期阿茲海默症療法的開發方向集中在β澱粉樣蛋白，但除了百健(Biogen)/衛采(Eisai)的Leqembi (lecanemab)與禮來(Eli Lilly)的候選藥donanemab，大多數靶向Aβ的免疫療法或分泌酶調節劑(secretase modifiers)要麼缺乏療效、要麼導致不良反應。

因此，許多研究人員將注意力轉向了tau蛋白。tau蛋白是一種微管結合蛋白(microtubule-associated protein, MAP)，在正常狀況下，tau蛋白會藉由和微管蛋白(tublin)的相互作用，來維持細胞骨架中微管(microtubule)穩定。但異常的tau蛋白錯誤摺疊而與微管分離，最終在神經細胞內部纏結，導致神經病變。

究竟以tau蛋白為靶點的療法開發進度如何？在此論文中，作者分別盤點了針對tau蛋白轉譯後修飾(post-translational modification)的療法，以及主動與被動免疫療法的開發現況。
 

針對tau蛋白轉譯後修飾

針對tau蛋白幾種病理性的轉譯後修飾形式，包含磷酸化(phosphorylation)、乙醯化(acetylation)、蛋白截斷(truncation)和醣基化(glycosylation)等，已經有研究者投入開發療法。

首先針對tau蛋白磷酸化，研究已知，蛋白磷酸酶2A (PP2A)活性降低或是蛋白質激酶(kinase)過度活化，與阿茲海默症tau蛋白過度磷酸化、錯誤摺疊有關。目前，已有幾種專門針對阿茲海默症患者tau蛋白磷酸化的療法，如失智症藥物memantine可增強PP2A的活性，硒酸鈉(sodium selenate)可降低tau蛋白磷酸化。不過，硒酸鈉在臨床前動物模型中有效，但對於阿茲海默症患者只有觀察到些微的效益。

一種廣泛用於治療躁鬱症的藥物氯化鋰(lithium chloride)，也被發現可以抑制對tau進行磷酸化的肝糖合成酶激酶3β (GSK3β)。迄今，氯化鋰療法仍在進行臨床試驗，但已顯示氯化鋰治療對GSK3β的活性影響不大。

在阿茲海默症中也觀察到tau蛋白乙醯化的現象，這可能會導致tau蛋白溶解度下降和減少降解。有一種小分子非類固醇類抗發炎藥物(NSAID)salsalate，在小鼠研究中證明可抑制tau蛋白乙醯化，但在臨床一期試驗中未能取得成功。

在阿茲海默症及其他tau蛋白疾病中，還觀察到tau蛋白截斷的情形，但tau片段也會出現在健康個體中。抗生素藥物米諾環素(minocycline)為一種凋亡蛋白酶(caspase)的抑制劑，已經在臨床二期試驗中進行評估，但未能減緩輕度阿茲海默症患者的認知衰退，且高劑量會帶來不良反應。

研究也觀察到一種蛋白質轉譯後的醣基化修飾O-GlcNAcylation，在阿茲海默症患者中會減少，而此種保護性的醣基化形式，能減少tau蛋白的磷酸化和聚集。至今，有幾種O-GlycNAcase (OGA)抑制劑已在成年人中證明具有臨床安全性，目前正在進行二期試驗。
 

主動免疫療法具成本低、療效長優勢

靶向tau蛋白的主動和被動免疫療法皆已經受到開發。主動免疫療法是藉由提供一個tau免疫原，來促進體內對tau蛋白產生免疫反應，具有低成本、多株抗體反應(polyclonal antibody response)和療效長等優勢。然而，tau蛋白的內源性作用可能會引發不良的自體免疫反應，這一點已經在臨床前小鼠研究中觀察到。

有一種針對N-末端截斷tau片段開發的活性疫苗AADvac1，已經在臨床一期和二期試驗中證實對於阿茲海默症患者的安全性和免疫原性，並能帶來認知益處，尚需要進一步研究來確定其臨床療效。

還有一種特別針對p-tau396404的脂質體疫苗ACI-35，已發現對阿茲海默症患者既安全又耐受性良好；然而，即使在增加劑量後，它也未能誘發患者足夠的免疫反應。此後，研究團隊又開發了提高疫苗免疫原性和對p-tau結合效率的新版疫苗ACI-35.030，進行進一步臨床研究。
 

被動免疫療法較昂貴、給藥頻繁

被動免疫療法涉及靶向tau蛋白的特定表位(epitopes)。這種療法可以透過後續的抗體清除(antibody clearance)來緩解任何不良反應，然而，被動免疫療法通常更昂貴，並且需要更頻繁的給藥，從而增加二次感染和其他不良反應的風險。

目前開發中的被動免疫候選療法包含APNmAb005，這是一種偏好靶向阿茲海默症患者和tau病變小鼠腦部tau蛋白的IgG抗體，目前正在臨床一期試驗以健康人群進行安全性評估。

Bepranemab是一種IgG4抗體，靶向位於tau蛋白內微管結合區域旁邊的胺基酸235-250。臨床一期試驗已經很大程度上證實了bepranemab的安全性，目前正在進行二期試驗以評估此療法對於輕度認知障礙(MCI)和輕度阿茲海默症患者的療效。

E2814則是一種IgG1抗體，可以辨識tau蛋白微管結合區域，並與細胞外的tau蛋白結合。在臨床前小鼠研究中，E2814成功降低了不可溶性tau的濃度，並在健康成年人中進行的臨床試驗中證實了安全性。目前，E2814正在進行臨床二/三期試驗，以確定E2814聯用抗Aβ療法的療效。

JNJ-63733657則是另一種特異性標靶p-tau217的IgG1抗體，已經在臨床一期試驗中，證實對於健康人以及前驅期或輕度阿茲海默症患者的安全性。目前，一項臨床二期研究正在評估JNJ-63733657對於早期阿茲海默症患者的療效。

此外，反義寡核苷酸(ASO)療法已在早期人體試驗中，對於降低tau表現展現積極結果，尚需更大規模的研究來確定這些發現是否能轉化為臨床益處。

參考資料：https://www.news-medical.net/news/20231029/Redefining-the-battle-against-Alzheimers-with-tau-focused-treatments.aspx
論文：https://www.nature.com/articles/s41582-023-00883-2

(編譯/劉馨香)