近(24)日，致力於核酸藥物及基因靜默(gene silencing)療法開發的Ionis Pharmaceuticals研究團隊，在《Nature Medicine》上發表一項有關阿茲海默症(Alzheimer’s disease)的最新臨床試驗成果。該研究的亮點，在於他們首次將治療標靶放在tau蛋白，而非現今療法經常鎖定的類澱粉蛋白沉積，並在研究中成功透過基因靜默療法，減少患者神經系統中的tau蛋白濃度，希望能為失智症和阿茲海默症帶來新的治療選項。
 
在這項研究中，團隊將靶向tau蛋白基因——微管相關蛋白tau基因(MAPT)的反義股寡核苷酸(ASO)藥物BIIB080，用在輕度阿茲海默症患者身上，希望藉由抑制MAPT的表現，減少tau蛋白的產生。
 
此次發表的臨床一b期研究，為一項隨機、安慰劑對照研究，目的在於了解BIIB080的安全性、在體內如何作用，以及靶向MAPT基因的成效如何。該研究共招募了46名患者，平均年齡為66歲，給藥方式則是脊髓鞘內注射，並測試了三種劑量。
 
結果顯示，BIIB080的耐受性良好，所有的患者都完成了療程，超過90%達成了治療後期間(post-treatment period)。治療組與安慰劑組，都有出現輕度或中度副作用，最常見為注射藥物後出現頭痛，不過治療組並沒有觀察到嚴重的不良反應事件。
 
生物標誌方面，研究團隊研究了受試者中央神經系統(CNS)中兩種形式的tau蛋白，包括總tau蛋白(total tau)和磷tau蛋白(phosphor tau)。結果顯示，經過24週給藥後，最高劑量組別的受試者CNS中兩種tau蛋白的濃度，都減少超過50%。
 
研究團隊表示，接下來他們將會繼續研究這項藥物，是否能夠減緩阿茲海默症的進展，並評估在更年長、更多樣化、更廣大的患者族群中的效果，希望未來成為能夠減緩或逆轉阿茲海默症，以及其他由tau蛋白累積引起的疾病的治療選項。
 
目前還沒有靶向tau蛋白的阿茲海默症療法問世。近年成為熱門話題、由美國食品藥物管理局(FDA)批准的阿茲海默症療法aducanumab和lecanemab，都是針對類澱粉斑塊沉積的機制進行治療。
 
另一方面，同樣致力於核酸藥物開發的製藥公司Alnylam，也正在研究針對類澱粉斑塊沉積的阿茲海默症核酸藥物。美國時間26日，Alnylam發表了其與再生元(Regeneron)共同開發的RNA干擾(RNAi)藥物ALN-APP，在阿茲海默症及大腦類澱粉血管病變(Cerebral Amyloid Angiopathy)治療的臨床一期期中分析數據。
 
該試驗招募了20名早發性阿茲海默症患者，並將ALN-APP注射到脊髓液中，藉以抑制類澱粉蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein)基因的表現。結果顯示，患者的類澱粉蛋白前體蛋白的兩種副產物(byproducts)，濃度減少了84%和90%，最高劑量組中，兩種生物標誌物在至少三個月內，平均降低了70%。
 
Alnylam表示，這是首次證明RNAi藥物成功進入大腦，因為過去所有的RNAi藥物最常靶向的疾病部位是肝臟；這也說明了RNAi藥物可能對更多的神經系統疾病能夠產生影響，對他們來說是一項突破性里程碑。
 
參考資料：
https://www.genengnews.com/neurological-disorders/alzheimers/first-alzheimers-disease-gene-silencing-approach-lowers-tau-levels-in-humans/
https://endpts.com/alzheimers-drug-study-from-alnylam-could-pave-the-way-for-rna-in-brain-diseases/
 
(編譯 / 吳培安)