《Cell》子刊:GRP78可望成CAR-T實體瘤開發、突破腫瘤新靶點

撰文編輯 熊佳駒
日期2023-11-24
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(圖/Nature Cancer Institute)
美國時間21日,聖裘德兒童研究醫院(St. Jude Children’s Research Hospital)研究團隊,驗證腦瘤和實體腫瘤的潛力靶點GRP78蛋白,並以此開發了標靶GRP78的CAR-T細胞。然而,在後續的研究中,他們發現GRP78在實體腫瘤的表現量,和CAR-T毒殺癌細胞的活性並無直接關聯,甚至CAR-T本身也會被誘導表現出GRP78,導致毒殺腫瘤的活性降低。此研究已刊登在《Cell Reports Medicine》。
 
第一作者Jorge Andres Ibanez團隊在包含膠質母細胞瘤(glioblastoma)、瀰漫性內質性腦橋膠質瘤(DIPG)、骨肉瘤(osteosarcoma)、三陰性乳癌和尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)在內的許多腦瘤和實體腫瘤都觀察到GRP78高度表現的現象,因此他們認為,GRP78有成為CAR-T治療靶點的潛力,便開發了靶向GRP78的CAR-T細胞。
 
在細胞和小鼠模型中,Ibanez團隊成功的以CAR-T毒殺多種實體腫瘤,並達到統計上的顯著差異。研究人員預期,癌細胞的GRP78表現量越高,越容易被CAR-T辨識並毒殺。
 
然而,研究並未如預期順利,Ibanez發現,具藥物耐受性(drug resistant)的癌細胞,會誘使CAR-T也表現GRP78,且GRP78表現量越高,CAR-T的抗腫瘤活性就越低。此外,癌細胞還會促使正常的CAR-T細胞,去毒殺表面具有GRP78的CAR-T同伴。結果顯示,癌細胞上GRP78的表現量,和CAR-T的毒殺活性並沒有相關性。
 
Ibanez表示,他們還需要更深入研究T細胞與高度表現GRP78腫瘤細胞間的交互作用,才能使CAR-T成為藥物耐受性實體腫瘤的治療選項;共同作者Giedre Krenciute表示,雖然GRP78是個有潛力的靶點,但和以往的癌症生物標誌不同,這也讓他們意識到並不是所有靶點,都能以類似的方法來實現CAR-T治療。
 
GRP78是熱休克蛋白70(HSP70)家族的成員之一,屬於一種伴護蛋白(chaperone protein),參與內質網中蛋白質的折疊過程,此外,GRP78也可能在實體腫瘤中被表現至細胞表面,使癌細胞的藥物耐受性增加。
 
參考資料: https://bioengineer.org/promising-target-for-car-t-cells-helps-cancer-trick-the-immune-system/
 
(編譯/熊佳駒)