近(7)日，美國西北大學(Northwestern University)和舊金山加州大學(UCSF)的科學家發現，將一項發現於淋巴癌中的基因融合體CARD11-PIK3R3，加入嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、T細胞受體(TCR)療法等細胞治療中，可望有效提升這些T細胞療法的抗癌效果，並已在小鼠模型中初步證實療效和安全性。該研究發表於頂尖期刊《Nature》。此研究團隊也已在去年衍生新創公司Moonlight Bio。

癌細胞在體內經常透過基因突變，使其更能快速增殖並抵抗免疫系統；因此，西北大學的研究人員系統性地篩選了T細胞淋巴癌患者的71個突變，並分析其對T細胞訊號傳導、細胞激素產生，和腫瘤在體內持久性的影響。

最終，其在CD4+皮膚T細胞淋巴癌中，發現一項基因融合體CARD11-PIK3R3突變，該突變會增強「CARD11–BCL10–MALT1複合體」(CBM signalosome)的訊號傳導。這項由三蛋白質分子形成的複合體，會介導下游轉錄因子NF-κB的活化，並已知和HER2陽性乳癌、淋巴癌、口腔癌等癌症相關。

研究人員將CARD11-PIK3R3突變插入健康T細胞，以人工方式改造該T細胞後，針對一系列白血病細胞進行測試，結果發現其較為改造的T細胞，抗腫瘤的效果顯著增強。

研究指出，將白血病細胞與一般T細胞共同培養兩週後，有75~100%的癌細胞仍存在，但與CARD11-PIK3R3改造的T細胞共同培養下，癌細胞幾乎全數被清除。

團隊接著以CAR-T療法在小鼠模型中進行測試，他們建構了表現CARD11-PIK3R3，並靶向CD19抗原的CAR-T細胞，回輸小鼠治療後，在30~80天的研究期間，幾乎所有小鼠皆存活，相比未治療的對照組，和接受其他改造CD19 CAR-T細胞的組別，存活期都顯著較長。

值得注意的是，這些小鼠在回輸T細胞時，並未先接受化療來清除淋巴細胞；該步驟為目前接受CAR-T療法時通常採取的手段，透過清除患者現有的T細胞，才能增強新注入細胞的功效。 

除了CAR-T外，研究人員也測試了TCR療法。他們運用表現CD8、具有CARD11-PIK3R3突變的TCR細胞，治療黑色素瘤小鼠，結果顯示其腫瘤可明顯停止生長，且三個多月後，5隻小鼠中有3隻腫瘤完全清除，其中雖有1隻小鼠死於皮膚潰瘍，但已未檢測出腫瘤細胞；而對照組小鼠則均未存活。

另外，該團隊也對小鼠進行了劑量反應研究，結果顯示，在控制小鼠黑色素瘤生長時，表現CARD11-PIK3R3的T細胞，使用劑量可比標準T細胞療法少20~100倍。

長期毒性評估部分，研究人員在長達418天的追蹤下，證實小鼠體重增加與對照組相似，且無繼發性癌症發生。

研究人員指出，使用來自癌性T細胞的突變來增強治療性T細胞，雖可能存在風險，但以上研究已初步證實安全性，且可望避免細胞回輸前須接受化療(該過程可能增加繼發性癌症風險)。

領導這項研究的UCSF教授Kole Roybal和西北大學副教授Jaehyuk Choi，已共同在去年創辦Moonlight Bio，合作將其T細胞療法推向商業化。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7

2. https://www.fiercebiotech.com/research/cancer-cells-superpower-gene-makes-t-cell-therapies-more-potent-mice

(編譯/巫芝岳)