美國時間14日，美國羅徹斯特大學研究團隊發表創新技術Stitch RNA (StitchR)，實現無痕RNA轉連接，解決因突變區位過大而無法裝載至單一腺相關病毒(AAV)顆粒的技術限制。該團隊成功應用此技術於治療裘馨氏肌肉失養症(DMD)動物模型上，恢復其缺失的肌肉蛋白至接近正常表現量。該研究刊登於《Science》。
 
論文通訊作者、羅徹斯特大學醫學和牙科學院的細胞生物學家Douglas M. Anderson指出，目前僅有StitchR技術能提供全長DMD基因的副本，其他方法尚無法達成。他進一步透露，該技術已授權給專注於罕見疾病治療的中國北海康成製藥公司(CANbridge Pharmaceuticals)。
 
StitchR技術源自自然界的RNA修復機制。當核酶切割RNA時，會在片段留下2’,3’-磷酸化(2’,3’-phosphate)與5’-羥基末端(5’-hydroxyl termini)標記，細胞藉此辨識並觸發RNA片段的拼接過程，最終轉譯為功能性蛋白質，達到基因修復效果。
 
研究團隊以StitchR技術，來解決AAV載體無法攜帶大型基因的難題。治療DMD時，兩個獨立AAV載體，分別攜帶質膜修復蛋白(dysferlin)或肌失養蛋白(dystrophin)基因半段序列。基因轉錄後，由核酶切割並生成化學標記，細胞隨後將片段拼接為完整序列並轉譯為功能性蛋白，恢復肌肉蛋白表現。
 
研究團隊表示，StitchR技術經優化後，其在哺乳動物細胞中的蛋白質表現量提高約900倍，達到接近單一載體的表現水平。
 
DMD是一種遺傳疾病，主要影響男性，因X染色體異常導致DMD基因缺失，無法生成肌失養蛋白，導致肌纖維膜脆弱，進而引發肌肉退化與萎縮。
 
目前，其他DMD基因療法的發展也備受關注。如Sarepta Therapeutics的Elevidys，利用「微抗肌營養不良蛋白」(microdystrophin)基因副本治療DMD，已於今年六月獲美國FDA批准擴展適應症。
 
然而，今年七月，輝瑞(Pfizer)因臨床三期試驗失敗，放棄其DMD基因療法候選藥物，並因此裁員。此外，Dyne Therapeutics在臨床一二期試驗中出現嚴重副作用，三名高層因此辭職。
 
參考資料: https://www.fiercebiotech.com/research/muscular-dystrophy-gene-therapy-delivers-mrna-strands-mouse-muscle-cells-and-lets-cells
論文: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp8179
 
(編譯/黃佳啟)