日前，美國食品藥物管理局(FDA)在《聯邦公報》刊登一份擬議命令(proposed order)，計畫將癌症標靶藥物的伴隨式診斷(companion diagnostics, CDx)與相關分子檢測，從需要經過上市前核准(PMA)的第三類醫材(Class III)，重新分類為附加特殊管制條件的第二類醫材(Class II)，未來可透過510(k)途徑上市，加速先進實驗室診斷檢測落地。台灣生物產業發展協會榮譽理事長、體學生技和奎克生技創辦人李鍾熙指出，這項政策將拓展藥廠與CDx廠商合作的格局，加速腫瘤精準診斷發展。
 
此項提案將在21 CFR 866.6075之下，建立一項名為「與已核准腫瘤治療產品搭配使用的核酸檢測系統」的新設備類別，這項新類別被歸類為第二類醫材，將適用於利用核酸擴增技術(NAAT)或次世代定序(NGS)技術、檢測用於腫瘤治療決策的基因變異和生物標誌的CDx和相關系統。
 
對CDx開發商、藥廠合作夥伴與腫瘤學實驗室而言，這不只是分類技術性的調整，也重塑了他們如何規劃證據、排序FDA與歐洲藥品管理局(EMA)/IVDR策略、編列使用者費用、以及協商藥品與檢測的標籤內容。
 

為何FDA將腫瘤學NAAT/NGS CDx調降到第二類醫材管理？

 
針對FDA擬將腫瘤學NAAT/NGS CDx調降到第二類醫材管理的原因，MDx CRO執行長Carlos Galamba認為，這是因為FDA已經在NAAT/NGS CDx技術上，累積了超過10年的審查與市場後監測經驗，認為此類檢測的風險模式已可透過特殊管制有效管理，並依《聯邦食品、藥品和化妝品法案》FD&CAct第513(f)(3)條重新分類規範。
 
自2011年以來，FDA已有充分的PMA實務經驗，迄今已核准35件PMA與403件補件。本次重新分類引用17件原始PMA與1件重大變更補充申請(panel-track supplement)，並利用Section 520(h)(4)中的「6年規則」，在PMA核准後六年或資料足夠成熟後，使用這些歷史臨床或性能數據做為再分類的依據。這些項目涵蓋了PCR熱點分析、NGS分析、BRCA/RAS分析、微衛星不穩定檢測(MSI)特徵等具代表性CDx技術。
 
上市後安全性與召回資料分析方面，FDA則依據四個產品代碼、共蒐集到147件MAUDE資料庫(MDR)作為分析依據，其中80%與偽陽性有關，95%以上無臨床傷害、與嚴重健康影響相關比例較低；召回則僅有4件第三類醫材、23件第二類醫材。
 
這些問題多與非特異性分子交互作用、未確認的零件、流程偏差、標示錯誤和標示外使用(off-label use)相關，因此FDA依據分析結果判斷，這類設備的風險具可預測性，可藉特殊管制緩解，無需維持PMA等級。
 

FDA將以設計驗證/確認、標籤管制兩大方式加以規範

 
FDA將以「設計驗證/確認」(Design verification and validation)和「標籤管制」(labeling)兩大方式加以規範。在設計驗證/確認方面，將根據21CFR866.6075(b)，要求此類CDx開發商提供完整的設計驗證與確認資料。
 
這包括了：分析效能上具備精準度、準確度、靈敏度、特異性，檢體與試劑穩定性，能夠對每個基因/變異進行評估或採用FDA認可的代表性策略；涵蓋的檢測範圍上，能夠以數據說明基因體的哪些區域被標靶和檢測，並揭露未覆蓋或偵測能力有限的區域。
 
臨床效能上，使用具有預期用途族群代表性的臨床檢體，證明檢測可對預期用途提供可靠的臨床資訊；檢體處理驗證中，需確認標籤中描述的檢體種類、前處理及萃取流程；在生物標誌與生物資訊驗證，說明分類流程、判定準則及文獻依據；最後透過操作控制、程序設計及使用者訓練降低誤差與誤解風險。
 
第二種標籤管制，則要求開發商明確揭露裝置偵測的生物標記、分析演算法、品質指標及偵測限制，並附上分析與臨床效能研究的摘要。值得注意的是，與藥品標籤一致性成新亮點，對必需型CDx (essential CDx)，檢測產品的標籤必須明確對應FDA批准的腫瘤治療產品，且內容與藥品標籤一致；對非必需但提供藥物資訊的CDx，摘要內容亦需與藥品標籤保持一致。
 
FDA指出，這項要求意味著檢測對藥物療效或風險的說明必須「緊貼藥品標籤」，以確保資訊一致性與臨床安全。此新規範將統一市場標準，降低逐案協商負擔，同時確保CDx開發商在設計、驗證與標籤資訊上達到合理的安全與有效性保障。
 

李鍾熙：加速精準診斷開發、逐步靠近醫療照護核心

 
針對這項變動帶來的影響，李鍾熙認為，510(k)途徑將取代PMA，讓更多的腫瘤伴隨式診斷檢測得以切入、讓實驗室開發生物標誌導向檢測(biomarker driven assays)的速度變得更快、更可預測，對於伴隨式診斷帶來更高的量能與創新。
 
此外，更多的檢測在此變動下，現在都符合核准(cleared)資格，這也將影響到聯邦醫療保險(Medicare)給付規則中，只給付獲得FDA批准(approve)或核准(clear)的次世代定序(NGS)癌症檢測。
 
同時，也拓展了可適用先進實驗室診斷檢測(ADLT)定價機會的範圍，這是一項Medicare的特殊定價類別，針對創新、單一來源且獲FDA核准的檢測提供優渥支付。
 
另一方面，李鍾熙也認為，對於藥廠來說，這項變動使得他們的合作對象不再侷限於PMA等級，讓整體伴隨式診斷的版圖變得更加廣闊，同時讓更多在平台以及實際患者觸及度(real patient reach)具有優勢的實驗室，現在也能成為藥廠在試驗分析、共同開發、證據生成的夥伴。
 
另外，這也對診斷宣稱(diagnostic claims)與藥物標籤(drug labels)之間的協調、設計生物標誌導向的臨床試驗，以及在基層腫瘤照護場域中擴大病患篩選能力，創造出更具可行性的路徑。
 
「診斷正迅速成為現代醫療的核心運作系統。FDA這項決策加速了這個趨勢，並推動整個領域朝向更具可近性、更標準化、以及更能在第一線臨床落地的伴隨診斷整合邁進，」李鍾熙說，「精準診斷一直在往醫療照護的核心靠近，而法規環境也終於開始跟上這個趨勢。」
 
資料來源：https://mdxcro.com/fda-downclassifies-oncology-companion-diagnostics-class-ii/
 
(編譯/吳培安、李珍伶)