美國時間11月24日，一項針對肌萎縮性側索硬化症(ALS)治療的研究，從100多位散發性ALS患者建立誘導型多潛能幹細胞(iPSC)庫，進一步分化出運動神經元，重現ALS患者體外模型，並進行藥物測試，找出一組極具潛力的組合療法，有望運用於ALS病患改變疾病進程。研究結果已發表於《Nature Neuroscience》。

ALS是一種嚴重的神經退化疾病，特徵為運動神經元逐步喪失。長久以來，ALS 其中的散發性病例，因其遺傳成因往往不明確或缺乏，以及高度異質性、難以取得活體、具病人特異性的運動神經元，而難以建造出可靠的散發性ALS疾病模型。

近年iPSC技術的突飛猛進，讓這項原本難以建構的疾病模型迎來突破。因此，研究者嘗試透過患者體細胞誘導出iPSCs，再分化為運動神經元，使其在體外忠實重現ALS的分子與表型特徵，進而進行研究。

此次研究，研究人員從100位散發性ALS患者建立並擴增iPSC衍伸的運動神經元細胞庫，並進行表型篩選。

接著，研究人員結合高內涵影像分析與精密的電生理評估，不僅量測神經元存活率，也進一步檢視疾病相關表型是否改善，如細胞壓力標記、軸突完整性及突觸功能等，確保候選藥物必須通過與ALS病理高度相關、且嚴格的功能性指標檢驗。

在如此全面的篩選後，研究人員發現，沒有任何單一藥物能顯著逆轉ALS表型，凸顯此病進展機制的複雜與多因子特性。然而，研究人員得到了一組具有協同作用的藥物組合：baricitinib(巴瑞替尼)、memantine(美金剛)與riluzole，能提供神經保護、降低病理特徵，並恢復細胞恆定。

除此之外，研究團隊亦加入大量轉錄體與蛋白質分析，解析治療所引發的分子特徵變化。這些分析資料不僅支持表型改善的觀察，也指出藥物組合所調控的新途徑，揭示更多未來可介入的新靶點。

這項研究證實，病人來源的iPSC模型確實能重現散發型ALS的關鍵病理特徵，可作為更貼近臨床的藥物評估平台。雖然目前發現的三藥組合仍需經過體內模型與後續臨床試驗檢驗安全性與療效，並依分子表型進行患者分層，但這項成果已為長期缺乏有效治療的散發型 ALS 帶來新的希望，點亮通往變革性療法的可能道路。

資料來源：https://bioengineer.org/drug-screening-in-als-neurons-reveals-combo-therapy/

(編譯/實習記者 康育華)