《Cell Stem Cell》類器官篩藥新發現:心絞痛老藥可望治胰臟癌?!

撰文記者 巫芝岳
日期2024-01-02
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《Cell Stem Cell》類器官篩藥新發現:心絞痛老藥可望治胰臟癌?! (圖片來源:網路)

近日(12月26日),美國威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)的研究團隊,開發出一項胰腺癌類器官篩藥系統,他們以此篩選6千多種藥物,測試其對胰腺癌的作用,並發現其中perhexiline maleate這項已知的心臟病藥物,可望對胰腺癌產生療效。該論文被發表於期刊《Cell Stem Cell》。

該研究中使用的類器官,是以健康小鼠胰臟組織,針對最常見的胰腺癌——胰腺導管腺癌(PDAC)所製成,經過工程改造,該腫瘤類器官帶有已知可驅動人類胰臟癌變的不同突變,其中,Kras G12D是多數PDAC病例中都會發生的突變。

在測試了包括美國食品藥物管理局(FDA)已批准或仍在實驗中的6千多種化合物後,研究團隊確定了幾項會嚴重破壞腫瘤類器官生長的化合物;其中效果最好的為治療心絞痛的老藥——perhexiline maleate。

該研究發現,適度劑量的perhexiline maleate可阻止所有帶有Kras G12D突變的類器官生長,藥物作用幾天後,部分類器官會被完全破壞,而對缺乏該突變的健康類器官,perhexiline maleate不會產生破壞作用。

研究團隊也測試將該PDAC類器官移植到小鼠體內,發現perhexiline maleate同樣可起作用,對於用人類胰臟組織衍生的PDAC類器官,也有相似的效果。

進一步比較經基因工程處理和未經處理的類器官後,研究人員發現,KRAS這項與癌症相關的突變,會大幅增加類器官細胞中膽固醇的產生,而perhexiline maleate能夠抑制關鍵的膽固醇代謝途徑調節因子SREBP2,進而抑制膽固醇的增加。

過去已知,膽固醇是包括肺癌等其他癌症中,維持腫瘤惡性生長的重要因子。此外,他們還發現,perhexiline maleate在其他幾種具有不同KRAS突變的人類類器官中也有作用,因此初步證明,這項減少膽固醇合成的機制,有機會成為KRAS突變癌症的治療策略。

Perhexiline maleate目前已被澳洲等國批准作為心絞痛藥物,但由於其具有肝損傷和周圍神經損傷的嚴重副作用,因此早在1980年代就從歐洲市場退出,且從未在美國取得批准。

威爾康奈爾醫學院的研究人員表示,該藥物不太可能以目前的形式直接用於治療PDAC,不過由於其化學結構單純,未來有機會進一步調整來提高其效力、安全性、血中半衰期等特性,再作為癌症療法。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590923004113?via%3Dihub

2. https://www.news-medical.net/news/20231226/New-drug-screening-system-helps-uncover-promising-target-for-pancreatic-cancer-treatments.aspx

(編譯/巫芝岳)