近(18)日，加州斯克里普研究所(The Scripps Research Institute)的團隊，發現了阿茲海默症患者神經元粒線體能量受損的證據，若使用特定小分子藥物治療，逆轉粒線體的功能障礙，則可望改善神經元突觸喪失(synaptic loss)的情況。該研究發表於期刊《Advanced Science》。

過去雖有證據指出，阿茲海默症可能與粒線體代謝功能障礙(dysfunctional mitochondrial metabolism)，及其導致的突觸喪失有關，但其詳細機制仍未知。本次斯克里普研究所的團隊，則進一步證實了這項機轉。

該研究團隊先是使用死者大體中取得的神經元，針對阿茲海默症患者和無腦部疾病者進行比較，他們發現，阿茲海默症患者腦中神經元的一項代謝相關酵素，會因發生硫基亞硝基化(S-nitrosylation)而作用受阻。

在該硫基亞硝基化反應中，氮(N)和氧(O)原子被異常標記成硫(S)原子，導致細胞粒線體用以產生能量的檸檬酸循環(又稱克氏循環(Krebs cycle))被破壞。

研究團隊進一步發現，該異常反應會導致克氏循環中的「琥珀酸形成」步驟出現問題，琥珀酸是驅動後續能量分子ATP生產的關鍵要素，因此，這項異常反應導致粒線體無法產生維繫神經元和及其眾多突觸連接時，所需的能量。

研究團隊因此假設，若提供粒線體缺失的琥珀酸，或許就能啟動停滯的克氏循環，讓細胞能量生產回復。

由於外來的琥珀酸難以直接穿過細胞膜，他們使用另一項小分子類似物替代，結果顯示，該小分子可修復多達四分之三的損毀突觸，並防止突觸進一步衰退。

領導該研究的斯克里普研究所教授Stuart Lipton表示，他們認為，透過修復粒線體的代謝能力，或許能挽救細胞能量的生成，進而救回大量神經元連接。

Lipton也說明，琥珀酸目前仍非能直接用於人體的化合物，但本研究已在人類的活細胞中證明了其可能的潛力，未來還需要找到一種更好的化合物，才能開發出可供人類服用的有效藥物。其實驗室會繼續將粒線體克氏循環作為一項潛力治療靶點，期望未來能開發出阿茲海默症療法。

參考資料：

1.論文原文：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306469

2.https://bioengineer.org/re-energizing-mitochondria-to-treat-alzheimers-disease/

(編譯/巫芝岳)