近日(3月27日)，美國密西根范安德爾研究所(Van Andel Institute)的團隊研究發現，將表觀遺傳藥物decitabine和EZH2抑制劑tazemetostat併用下，可對大腸直腸癌產生更優於單用任一藥物的療效，這兩項藥物分別是由衛采(Eisai)和Ipsen所開發，且都已獲美國食品藥物管理局(FDA)批准用於治療血癌，但未取得大腸直腸癌的適應症。該研究發表於期刊《Science Advances》。

Decitabine為一項DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑，研究指出，目前所知該類藥物在實體瘤中的效果有限。

該組由范安德爾研究所研究員Scott B. Rothbart領導的團隊發現，在大腸直腸癌模型中，DNMT抑制劑之所以難對付腫瘤的原因，在於使用該抑制劑後，癌細胞的組織蛋白H3上特定位點，會累積甲基化的表觀遺傳變異。

該團隊進一步研究發現，這項基因變異，會在與「組蛋白-離氨酸N-甲基轉移酶EZH2」相關的基因體區域中累積；而低劑量的DNMT抑制劑decitabine，能使大腸癌細胞對EZH2抑制劑tazemetostat變得更敏感，讓EZH2抑制劑更能發揮破壞細胞的效果。

研究也指出，EZH2抑制劑和DNMT抑制劑的聯合治療，會改變癌細胞的表觀基因體情形，並活化T細胞相關的訊號通路，而若阻斷此訊號通路，則會阻斷藥物的作用效果。

此研究中所使用的兩種藥物，decitabine商品名為Inqovi，由衛采所開發；tazemetostat商品名為Tazverik，其商業化權利由Ipsen所有，不過，該兩家藥廠並未直接參與此研究。

Rothbart表示，雖然這兩項藥物都已獲FDA批准用於治療血癌，但它們在大腸直腸癌等實體瘤方面，仍未取得太大的成功；本次研究結果，則突顯了兩藥聯合治療的潛力。

目前，DNMT抑制劑decitabine和另一項表觀遺傳藥物——HDAC抑制劑的聯合治療組合，已在臨床試驗階段，不過現階段結果可說好壞參半，並無明顯更佳的成效。

而除了單純併用DNMT抑制劑和EZH2抑制劑外，Rothbart也認為，由於兩藥併用的作用機轉與增強免疫反應相關，且已有臨床前實驗證據顯示，DNMT抑制劑等藥物，讓癌細胞產生「類似被病毒感染」的變化，可使具有增強免疫系統效果的藥物產生更好的反應，因此，未來也應進一步研究免疫療法與該兩藥物合併使用的效果。

參考資料：

1.論文原文：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk4423

2.https://www.fiercebiotech.com/research/one-two-punch-epigenetic-cancer-drugs-could-knock-out-colorectal-cancer-cells

(編譯/巫芝岳)