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ADC已成為當今炙手可熱的抗癌藥物新寵，不只是國際併購案的交易額屢創新高，國內亦有不少生技業相繼投入此賽道。
(攝影/劉馨香)
王慧君：FDA新指引ADC成功與否「最佳劑量」為關鍵
王慧君首先分享ADC藥物是由連接子(Linker)、抗體、小分子藥物(payload)三部分組合，她形容ADC就如同一個魚雷(torpedoes)能導向腫瘤特異性抗原，但要達到像萬能子彈，需要許多關鍵技術，其中「連接子」，因要確保有效負載的穩定性，並精準傳遞至腫瘤細胞內，也成為各ADC藥物相互競爭的重要角色，就如同科技產業中半導體的「晶片」。
不過ADC因為同時具有不同元素，在設計與製造上具有高複雜性與精確度的挑戰。截至目前為止，全球僅有14款ADC藥取得FDA上市許可，仍有385款藥物正在臨床階段，有40%處於研發階段的ADC傳出失敗消息。
她指出一些失敗藥物是因為藥效不佳、有些則是毒性問題、藥品化學製造與管制(CMC)查驗不通過等，這都顯示藥物開發「不能只聚焦臨床試驗，應更全面性、謹慎地思考藥物的開發」。
此外，她也強調，目前全球各國對ADC的法規監管各有不同考量，值得注意的是，以美國食品藥物管理局(FDA)為例，近期就發表關於ADC臨床藥理指引，FDA指出ADC的「最佳劑量」是成功與否的關鍵。
這也說明ADC考量重點，已從過去強調「最大耐受劑量」，轉為「在適當時間」，在「不同癌症患者」給予適合的「最佳劑量」。她也建議，從事ADC開發者必須注意這項轉變，並隨時調整臨床藥理策略。
她也分享，浩鼎近年不斷在ADC製造平台的技術創新，其開發的GlycOBI®平台已演進到第五代，此外他們採用的「即插即用」(Plug & Play)策略，不論採取任何抗體開發的ADC，都可快速生成專一性的鍵結，讓開發first-in-class或best-in-class的ADC，都能順利放大製程。最後她也表示，雖然ADC開發特別是在藥物動力學(PK)、藥效學(PD)、CMC上還有挑戰，不過還是充滿希望。
(攝影/彭梓涵)Gur Roshwalb：精準標靶較受投資人青睞
aMoon Fund合夥人Gur Roshwalb則表示，ADC是癌症治療的明日之星，在過去兩年半獲得了27.2億美元的投資，平均每筆交易為6000萬美元。然而，ADC在法規上屬於生物製劑，從臨床醫師的角度來看，ADC更像是精準化療。化療代表是有毒的，而ADC的好處在於精確的毒性，因此，如何擴大「治療窗口」(Therapeutic Window)是ADC療法的重要課題。
舉例來說，治療泌尿上皮癌的ADC藥物Padcev，其整體反應率達40.6%相當不錯，但有17%的患者因不良反應而停藥，50%的患者出現周邊神經病變。這樣的毒性風險，使臨床上不能再提高劑量來提高治療效果。
Gur Roshwalb表示，最新研究還指出99%的ADC劑量並沒有進入腫瘤，此外，腫瘤的異質性也使部分腫瘤細胞逃脫ADC的作用，導致治療反應不均勻與抗藥性的產生。
因此該如何開發更好的ADC？Gur Roshwalb提出，改良抗體來增加與目標抗原的結合，以及ADC被細胞內吞(internalization)的機會；而連接子的設計，會影響ADC進入細胞後，藥物能否釋放。
此外，ADC能否造成旁觀者效應(Bystander effect)，擊殺標靶抗原表達較少的鄰近腫瘤細胞，也是目前投資者關注的一個面向，選擇藥物時應考量其為親水性或疏水性、移動能力、作用機制等。
(攝影/彭梓涵)朱貴東：科霸生物創新ADC結構 增靶向性和安全性
SparX Biopharmaceutical Corp (科霸生物)執行長朱貴東表示，只有不到1%的ADC能夠到達腫瘤微環境，也就是說，99%的ADC在整個過程中被浪費了。此外，一個完整的IgG型ADC，需要5到7天才能滲透到腫瘤微環境中，但即使抵達也很容易從腫瘤跑出來。
為解決傳統ADC低效率與脫靶毒性的問題，科霸生物開發了一種全新的ADC結構「Nab²-ADC」，為雙功能、雙抗原表位(biparatopic)的奈米抗體。朱貴東表示，該抗體去除了Fc區，來避免被其他細胞(尤其是巨噬細胞)攝取，因此可降低間質性肺疾病(ILD)風險；並且該公司的獨家篩選技術，可找出具有超高親和力和超高特異性的奈米抗體。
朱貴東表示，「Nab²-ADC」透過奈米尺寸的雙特異性抗體，強化了腫瘤滲透，確保更深入和更有效的藥物傳遞，甚至影響那些通常難以治療的腫瘤細胞。
(攝影/劉馨香)
專利懸崖、《降低通膨法案》促ADC快速發展
在最後綜合討論中，台康生技董事長劉理成也針對ADC當前的現況與常見挑戰提問，包括ADC藥物事實上已發展10多年，近期推動其熱潮再起的原因為何？
王慧君和Gur Roshwalb都認為其中一原因，是未來5年大藥廠會有產值超過180億的產品面臨藥品專利保護到期而收入銳減，因此許多生技公司轉向近年技術有所突破的ADC藥物；他們也都認為，ADC多為技術成熟的元件組成，在臨床上風險較低，是藥物開發成功機率較高的領域。
此外，王慧君也認為另一大驅動力，是美國2022年通過的《降低通膨法案》(Inflation Reduction Act, IRA)，該法案將在未來5年增加採用生物相似藥，也讓許多生技公司從小分子藥物，轉向生物製劑開發，ADC藥也因此成為首選領域。
多功能、低成本、高專一性ADC 有望成下一代新星
在藥品化學製造與管制上，如何降低ADC製造成本，又能確保產品量化？徐傳斌則表示，大家在傳統化療藥上已著墨30年，但ADC藥物屬於精準化療，製造門檻更高，在提高藥性又要降低製造成本的同時，許多藥廠會在合成活性藥物成分(API)或鍵結步驟上改善流程來達成目的。
在這波ADC浪潮下，專家們最看好下一代的ADC產品有哪些？Gur提出像是以免疫抑制劑發展的ADC，或是可以接上好幾種標靶或化療藥物的ADC，王慧君則表示可對蛋白質降解的ADC藥物等。不過整體來說，專家們都認為只要能讓腫瘤變小、病人存活率更長，就是最好的ADC。
(報導/彭梓涵、劉馨香)
