美國時間25日，輝瑞(Pfizer)與奧地利科學院分子醫學中心(CeMM)研究人員經過3年的合作，開發出一個人工智慧(AI)和機器學習(ML)平台，可以預測數百個小分子如何與數千種人類蛋白質相結合和相互作用，並發現2000多種目前尚未開發成藥物靶點的蛋白質。該研究發表於《Science》，並開放AI模型及數據給所有研究人員使用，是目前最大的配體(ligands)發現入口網站。
 
研究人員指出，有超過90%的市售藥物是小分子或配體，多是透過與蛋白質結合發揮作用，但研究人員發現，這些藥物靶向的蛋白質僅佔人類蛋白質20%，讓藥物開發產生許多盲點。
 
輝瑞與CeMM共同運用化學蛋白質體學(chemical proteomics)中的化學探針(chemical probes)小分子化合物，來了解小分子如何與蛋白質相結合。
 
首先，他們測試由407個配體小分子片段組成的文庫(library)和人類蛋白質的相互作用，鑑定出47,658種不同的蛋白質與配體會產生相互作用，裡面涉及2,600多種不同的蛋白質，其中，有86%的蛋白質在過去沒有已知的配體。
 
研究團隊透過該研究結果，進一步開發出可靶向3種不同標靶的合成配體，驗證了該方法具有轉譯潛力，包含可接合E3連接酶銜接蛋白(adaptor protein)DDB1的配體、可功能性阻斷人類平衡核苷轉運蛋白(equilibrative nucleoside transporter) SLC29A1的配體、選擇性抑制週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)子集的配體等。
 
因此，研究團隊運用這些數據建構出一個機器學習模型，可以深入預測小分子會結合多少不同的蛋白質，以及與這些蛋白質結合的困難度，此外，模型還可以預測配體是否能與同類型蛋白質進行相互作用，例如RNA結合蛋白、運輸蛋白(transporter proteins)或是細胞中特定位置的蛋白質。
 
這項研究產生的蛋白質體庫將為藥物開發和生物醫學研究打開一扇新的大門，研究人員表示，小分子片段與蛋白質的相互作用預測模型可以加快發現目前尚未開發成藥物靶點的蛋白質。
 
研究人員也指出，未來將增強AI和ML模型的訓練資料集，有望超越蛋白質體，進一步研究小分子片段如何與RNA等核酸相互作用。
 
輝瑞不僅是這項研究的資助者，更是早在2014年就開始運用人工智慧進行藥物開發、監測疫苗與藥物安全，例如用AI來開發新冠藥物Paxlovid。
 
參考資料：https://www.fiercebiotech.com/research/pfizer-collab-austrian-research-institute-leads-new-ai-models-drug-discovery
論文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5864
此研究開放配體發現入口網站：https://ligand-discovery.ai
 
(編譯/李林璦)