近日(3月1日)，哥倫比亞大學(Columbia University)的研究人員，發現了一項過去未知的脊髓性肌萎縮症(SMA)致病遺傳缺陷，並從中提出一項治療SMA的新方法，在動物實驗中，該基因治療可使SMS小鼠的壽命平均延長10倍以上。該研究發表於期刊《Neuron》。

神經罕見疾病SMA，主要是由製造「運動神經元1 (SMN1)」這項蛋白質的基因發生突變、導致該蛋白數量變少所引起；本次研究人員進一步發現，熱休克蛋白Hspa8的損害，也會導致SMN的缺乏。

Hspa8屬於熱休克蛋白70家族(分子量約為70 kDa的熱休克蛋白)，其功用是幫助運動神經元和肌肉細胞間建立聯繫，當Hspa8失效時，神經訊息會無法發送到肌肉，使肌肉無法收縮。

一般而言，缺乏SMN會因肌肉無法順利被使用而萎縮，然而，該研究團隊發現，部分的SMA實驗老鼠其實較為強壯、似乎受疾病影響小，仔細研究後發現，這些老鼠是因帶有Hspa8基因的特殊變異體所導致，這些變異體不會因SMN的缺陷而受損。

該變異稱為Hspa8 G470R突觸伴護蛋白變異(synaptic chaperone variant)，研究團隊發現，對於嚴重的SMA小鼠，若使其表現這項變異體，能使小鼠運動功能變好、神經肌肉病變減輕，並使其壽命延長10倍以上。

機制上而言，Hspa8 G470R變異會透過增強SMN2蛋白與其他相關分子的交互作用，並同時刺激其他蛋白質複合物的形成使神經肌肉突觸變得更穩定。

此外，對於神經傳導有重要作用的「SNARE複合體」也參與在其中；SNARE複合體會介導突觸囊泡(synaptic vesicle，負責儲存突觸釋放的神經傳導物質)的融合、使突觸能藉胞吐作用「吐」出囊泡中神經傳導物質。

而SNARE複合體的形成，須依賴神經肌肉突觸持續性的活性，因此，對於SMA小鼠，Hspa8 G470R變異也能使其SNARE複合體恢復正常。

過去研究僅發現，SMA患者的SNARE複合體也會出現異常，所以本次研究也同時證明，SMN確實參與了SNARE複合體的組裝。

目前，SMA仍是一項無法治癒的疾病，但通常會採用增加SMN生成方式進行治療，使患者症狀減輕，例如將新的SMN基因插入運動神經元的基因療法。

領導本次研究的哥倫比亞大學病理學教授Umrao R. Monani表示，本次接受治療的小鼠，最久存活了約300天，而通常未經治療的小鼠只能活10天，他們過去從未見過存活率如此大幅提升，不過對於使用在人體，仍需要進一步研究。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00082-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS089662732300082X%3Fshowall%3Dtrue#%20

2. https://medicalxpress.com/news/2023-03-insights-spinal-muscular-atrophy.html

(編譯/巫芝岳)