台灣莎多利斯首次攜手台康辦講座

生物製藥製程眉角多!無菌過濾、藥品浸出/溶出測試 提高品質風險管理

撰文記者 彭梓涵
日期2024-02-02
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(攝影/巫芝岳)
1月30日,由台灣莎多利斯(Sartorius)與台康(EirGenix)合作,首次將訓練講座移師到合作企業端,並以生物製藥製程中藥品無菌過濾、藥品的可浸出物和可溶出物等核心議題,邀請莎多利斯兩位技術專員分享全球生物製藥過濾器發展趨勢,台康生技生產技術處、研發部同仁也從生產第一線回饋當前挑戰。

(攝影/巫芝岳)
 

善用品質風險管理 過濾裝置完整性測試提升產品品質

 
台灣莎多利斯應用技術專員林子傑首先分享,Sartorius集團於1870年創立,是以天秤開發起家,接著在1927年增加過濾裝置與過濾膜相關的產品開發,成立至今150多年,過濾產品已成為莎多利斯主要產品之一。
 
此次也以生物製程最容易忽略的「過濾」過程進行分享,過濾一詞定義上是透過「孔徑大小」來分離物質,目前可依孔徑分三種尺寸:一是1-100 µm大小的深層式過濾器(Depth Filter),二是0.1–1 µm大小的微孔過濾器(Microfiltration Filter)、以及1-1000 kDa大小的超過濾器(Ultrafiltration Filter),常用的過濾器又可分為液體過濾與空氣過濾。
 
在材質上,依液體過濾器與空氣過濾器需求,又有所不同,以液體過濾器來說,可分為PP材質、玻璃纖維(GF)、不沾(DE)材質、聚醚(PES)、纖維素(CA)、鋼氟龍(PVDF);空氣過濾則有聚四氟乙烯(PTFE)、PES、PVDF等。每種材質都有不同特殊優勢,例如化學耐受性、帶電性、過濾速度、是否可γ殺菌等。
 
他指出,藥廠製造過程,評估中間產生的微生物含量是製藥過程重要的環節,根據目前製藥級濾心的使用也觀察到幾大趨勢,包括:生物製藥在使用過濾器上也從「重複使用」轉為「一次性使用」,以及歐盟法規單位,針對部分濾心材質中含有的全氟/多氟烷基物(PFAS)成份,制定禁用相關規範,另外許多藥廠已開始將無菌過濾的孔徑從0.22 μm提高訂到0.1 μm。
 
不過他也強調,確定過濾膜或過濾裝置是否符合無菌規格標準的品質風險管理(QRM)很重要,他也分享過濾裝置的完整性測試(Integrity test)的方法,包括:氣體擴散試驗(Diffusion Flow Test)、起泡點測試(Bubble Point Test)等。
 
而目前不同國家監管單位對最終無菌的檢測方式要求也有些不同,他也舉 EU Annex 1建議的使用前滅菌後完整性測試(PUPSIT)說明,雖然PUPSIT的精神是確保最終的產品品質,然而PUPSIT作法仍有爭議,目前也非強制要求,因此是否要執行,可依各廠風險評估後再決定。


(攝影/彭梓涵)
 

確保藥物品質、安全性 製程「確效」不可馬虎!

 
台灣莎多利斯應用技術專員Ivy Chuang,接著介紹了製程中的拋棄式系統(Single-Use-Systems, SUS)確效。她表示,在挑選製程中的拋棄式耗材時,可浸出物和可溶出物(Extractable & Leachable, E&L)、設計複雜度、完整性、滅菌確效、無菌操作(aseptic processing)等皆是需要考量的。
 
除了分享過濾遇到不純物問題時,可如何透過濾心的潤洗(rinse)解決外,Ivy Chuang表示,目前法規中,建議執行的確校項目為:細菌挑戰性試驗(bacteria challenge test, BCT) 、化學耐受性(chemical compatibility) 、完整性測試(integrity test)、E&L等。
 
Ivy Chuang表示,在出廠這些耗材時,廠商通常已進行過部分確效,通常在臨床前階段使用這些資訊即可,但約在進入開始臨床一期試驗要求提交可浸出物報告(extractables profile)時,藥廠可能就需再針對製造條件進行其他確效測試。
 
她也特別針對E&L確效詳細說明,「可浸出物」和「可溶出物」兩者,前者會使用較極端的條件測試,後者則使用製程中實際條件測試,前者會溶出較多物質,代表可能在製造時不預期情況下溶出,後者則是實際製程中所溶出的物質。
 
在法規規範上,則要求可浸出物為必須測試,可溶出物則是需納入考量、取決於風險評估而決定是否測試的。她表示,廠商可根據製程的溫度、時間等參數是否可能導致不可預期的問題,或是該製造階段是否位於較接近終端產品,來決定進行可溶出物測試與否。
 
 Ivy Chuang表示,檢測出所有可浸出物/可溶出物後,需針對每項進行安全性評估,並依每次給藥的量、週期等,計算這些物質在病人體內的量是否在安全程範圍內,若安全則不須過度擔心。
 
台康生技生產技術處執行協理陳箐瓔表示,過濾是製程很重要的環節,不過很容易被忽略,台康每年會為同仁提升基礎知識,此次活動不只集結生產技術處、研發部不同廠區的同仁一起對話、學習新趨勢,莎多利斯專員也解答第一線同仁實際碰到的案例,她也期望未來透過更多雙向的交流,持續提升細胞培養端、產品端品質。
 
(報導/彭梓涵、巫芝岳)