在今年11月29日至12月2日於美國舊金山舉辦的2022年阿茲海默症臨床試驗會議(CTAD 2022)中，除了百健(Biogen)和日本衛采(Eisai)所開發的類澱粉蛋白抗體藥(anti-amyloid antibodies) lecanemab成為焦點，由Lexeo開發針對阿茲海默症遺傳風險基因的基因療法——LX1001，其早期數據也受到矚目，因為它是第一個進入臨床階段的阿茲海默症基因療法。
 
Lexeo開發的基因療法並非針對類澱粉蛋白沉澱，而是專注在風險基因ApoE4上。在11月30日的演講中，Lexeo公布了臨床一期試驗的部分數據，該試驗招募的5名臨床一期受試者皆屬於ApoE4同型合子(homozygotes)，並給予最小劑量(5x10¹⁰ gc/ml)的LX1001。
 
其中，3名患者經過12個月的追蹤期後，患者的腦脊髓液中tau蛋白和磷酸化tau蛋白量都下降，之中還有2名出現進一步的Aβ-42減少。不過，此次公布的數據不多、目前還難以評估成功機會，且這項療法未來是否能夠落地，還需要端看ApoE4檢測的可行性。
 
Lexeo執行長Nolan Townsend則對此有信心。他表示，現在已經有可用的ApoE4檢測，例如23andMe的基因體檢測服務。他認為，如果類澱粉蛋白抗體藥上市數量越來越多，ApoE4檢測未來也會隨之變得更加普遍。
 
Townsend指出，帶有ApoE4基因副本的人，罹患「類澱粉蛋白相關影像異常腦腫脹」(amyloid-related imaging abnormalities-cerebral edema, ARIA-E)這種潛在的致命副作用風險更高，若帶有兩個副本，風險還會更高。此外，也已經有假說認為ApoE4帶原者可能比起非帶原者，在使用類澱粉蛋白抗體藥上能獲得更好的益處，即使最近的lecanemab數據並不支持這項假說。
 
ApoE基因的等位基因(allele)共有三種，包括ApoE2、ApoE3、ApoE4，其中ApoE2相對罕見、但是和較低的阿茲海默症風險相關，ApoE4則和高風險阿茲海默症相關。ApoE4帶原者在一般大眾占比約14%，阿茲海默症患者的占比則可以高達40%。
 
幸運地是，如果是帶有ApoE2/ApoE4的異型合子帶原者，則ApoE2能夠中和大部分ApoE4的風險，而Lexeo的LX1001治療策略，正是透過提升ApoE2蛋白質來抵銷ApoE4的影響，而不是直接打擊ApoE4。
 
Lexeo表示正嘗試更高的劑量，他們已經完成中劑量組(1.6x10¹¹ gc/ml)隊列的患者招募，並開始招募高劑量(5x10¹¹ gc/ml)的招募。中期投藥數據預計明年出爐，高劑量組則預計2024年出爐。
 
此外，Lexeo也表示，針對基因療法的高價挑戰，他們表示已經投入大量心力在開發技術，使其價格能夠和生物製劑產品相近。
 
參考資料：
https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences-trial-results/ctad-2022-lexeo-takes-baby-steps-towards
 
(編譯 / 吳培安)