今(22)日，由臺大醫院內科部醫師蔡幸真帶領的研究團隊，發表其在12日刊登於知名學術期刊《Nature Communications》的突破性成果。他們透過結合DNA去甲基化藥物、以及人體內的特殊免疫「伽瑪-德爾塔(γδ) T細胞」，找出治療肺癌的新策略，未來極有希望應用在臨床治療上。
 
研究團隊解釋，γδ T細胞是一種介於先天與適應性免疫系統的免疫細胞。它和傳統的T細胞不同，在辨識腫瘤時不會受到白血球抗原(HLA)的配對限制，且具有迅速的反應能力。然而，體內的γδ T細胞數目稀少，且缺乏強化γδ T細胞與癌細胞交互作用的方法，因此過去被認為臨床應用性有限。
 
另一方面，DNA去甲基化藥物，在臨床上已被核准用來治療血癌。此類藥物藉由去除DNA上的甲基化修飾，全面性的調控癌細胞內的基因表現，並可改變癌細胞表面的各種抗原蛋白表現量，但是此藥物對於固體癌(例如肺癌)的療效不明，其所造成之表面蛋白變化是否會影響免疫細胞之作用並不清楚。
 
在此最新研究中，研究團隊發現，肺癌細胞經過DNA去甲基化藥物decitabine治療後，會重整細胞骨架排列，並增強癌細胞表面黏附分子的表現，在γδ T細胞與癌細胞之間形成穩定的「免疫突觸」，大幅提高γδ T細胞的精準殺傷力。
 
研究團隊經過多種體外細胞與動物實驗測試，證實以DNA去甲基化藥物治療肺癌細胞後，可顯著的增強γδ T細胞之腫瘤毒殺作用，並能延長肺癌實驗小鼠之整體存活率。此外，免疫突觸上有一種黏附分子ICAM-1，其與細胞骨架蛋白F-actin的聚合，在去甲基化藥物對於γδ T的增強作用扮演關鍵的角色。
 
他們還進一步分析了數百名國內外肺癌病人的腫瘤組織全基因體後，以大數據運算找到一組含有33個基因的基因印記(gene signature)，可以協助預測肺癌病人對於免疫細胞治療的感受性，進而找到適合接受表觀遺傳藥物與γδ T細胞協同療法的病人族群，為精準免疫治療奠定基礎。
 
研究團隊表示，此種細胞療法除了肺癌之外，未來也可能用於治療其他癌症，如大腸癌、卵巢癌等。也可與免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)療法合併使用，或是用於對現行免疫療法有阻抗性的病患。
 
此外，由於γδ T細胞不需透過白血球抗原(HLA)來辨識癌細胞，因此是少數可以應用於異體移植的免疫細胞，細胞來源不限於病人本身；另外，也可以利用基因工程的方式，製成嵌合抗原受體重組γδ T細胞 (CAR-γδ T)，將來有助於開發各式創新的免疫治療策略，建立新的癌症治療準則。
 
臺大醫院表示，肺癌多年來一直是國人癌症死因的首位，超過一半以上的病患發現時已是晚期。儘管有化學治療、標靶治療與免疫治療等多種療法，晚期肺癌的五年存活率仍有改善的空間。
 
近年來，癌症免疫療法成為許多晚期肺癌病患的治療新契機。臨床上使用的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)，透過重新活化體內T細胞，來對抗轉移的癌細胞。然而，仍有許多病人對免疫治療的反應並不理想，僅有少部分病人受惠。

研究原文：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22433-4

(報導 / 吳培安)