美國時間26日，美國食品藥品監督管理局(FDA)發布，治療嚴重疾病的個人化反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)新藥申請臨床試驗(Investigational New Drug, IND)，其新版臨床前安全性數據的指南草案，並於未來60天內線上徵求大眾意見。
 
FDA指出，由於ASO藥物的使用患者人數較少，因此指南指出，將縮小首次使用於人體(First in human)藥品暴露量的臨床前安全性範圍，通常FDA只在非嚴重疾病或非廣泛使用的藥物上會縮小安全性範圍。
 
FDA表示，為彌補數據有限會讓藥物使用風險增加，ASO新藥申請IND者應提供令人信服的體外和/或體內概念驗證試驗(POC)數據。
 
FDA在指南中推薦具體的臨床前安全性研究來作為申請IND依據，申請者必須提供針對非預定標靶的序列產生雜交型依賴(Hybridization-dependent)的脫靶(off-target)相關作用的序列相似度搜尋工具BLAST (Basic Local Alignment Search Tool)分析數據或體外試驗數據。
 
同時也必須提供安全藥理學數據，包括核心群試驗(core battery studies)，測試藥物對於重要生命機能影響的評估試驗，例如：中樞神經系統、心臟血管系統、呼吸系統。
 
在毒性試驗方面，指南建議，進行一次為期3個月，囓齒類或非囓齒類動物中的單一劑量毒性試驗數據，申請者也必須清楚描述並提供挑選首次使用於人體起始劑量的證據。
 
但若適應症為在一年內病程發展快速或嚴重不可逆的疾病時，指南也放寬至申請者可提交正在進行的3個月毒性試驗中，2周的動物存活數據(in-life data)。
 
FDA表示，放寬ASO的臨床前安全性試驗雖然可能會降低毒性識別性，也可能增加臨床上的不良反應。但FDA認為，只要在臨床試驗的知情同意書上有適當的揭露，其風險是可以被接受的。
 
FDA指出，未來將逐案考慮將這種審查方法擴展到其他ASO的化學製程或作用機制審查上，也考慮擴展到其他個人化生物製劑的審查。
 
FDA代理局長Janet Woodcock表示，由獨特遺傳變異造成的嚴重衰弱或危及生命的疾病，這類疾病可能適合RNA藥物的治療。
 
她指出，此次的指南是源於今年1月發布的反義寡核苷酸藥物的新版新藥臨床試驗指南草案，將推動個人化基因治療領域的進步。
 
在1月發布的ASO新藥IND指南草案中，FDA制定了申請IND的行政程序建議，該草案規範IND申請之前須準備文件，讓廠商能準備足夠資訊供FDA審查，以迅速啟動臨床試驗。
 
參考資料：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/nonclinical-testing-individualized-antisense-oligonucleotide-drug-products-severely-debilitating-or
 
(編譯/李林璦)