近日(9月30日)，美國食品藥物管理局(FDA)發布了最新細胞與基因治療指南草案，除了提出細胞治療可透過「傘狀試驗」(umbrella trial)機制，加速臨床開發速度外，也確定了基因治療中，多項療法即便使用「不同病毒載體」表現「相同基因」，在孤兒藥獨佔權(orphan exclusivity)的判定上，FDA仍會將之視為同樣產品。

該草案指出，在傘狀試驗中，針對同疾病、兩種以上的細胞或基因治療，得以僅使用一種試驗設計，並共享試驗基礎建設(infrastructure)和主要試驗方法(master protocol)；傘狀試驗中的每個候選產品，通常需申請個別的新藥臨床試驗(IND)，但這些申請可以相互交叉引用。

FDA解釋，這種傘狀試驗設計，能提高產品開發的靈活性和效率，透過迅速確定可能更安全或更有效的產品，來加速早期臨床開發。

這項草案提出的框架，旨在最大限度地減少提交IND時的重工問題；一個「主要」的IND，將包含該傘狀試驗的多數臨床訊息，而「次要」IND則不需要再包括這些訊息，只要交叉引用主要IND即可。

此外，傘狀試驗中，子產品的化學、生產與控制(CMC)，以及藥理學和毒理學(P/T)訊息和其他數據，都應包含在各自的IND中；當需要加入新的研究組別(包括新版本的產品)時，申請者可提交包含相關CMC和P/T訊息的次要IND，同時交叉引用主要IND。

不過，若出現安全性疑慮，FDA可能會對整個傘狀試驗，或僅對個別研究組喊停。屆時，申請者除了至少要 為主要IND和受影響的次要IND，提交安全性報告外，若該問題可能影響傘狀試驗中的多個產品，則所有可能受影響的產品IND也需提交報告。

除了細胞治療的新指南草案外，FDA也發布了關於基因治療中，孤兒藥獨占權的最終版本指南，不過除了增加一些說明和範例外，基本上與去(2020)年1月公告的草案內容相同。

去年7月，生物技術創新組織(BIO)曾要求FDA對該草案作更詳細的說明，例如：對於表現不同改造基因(transgenes)，或使用不同病毒載體表現同基因時，究竟是否被視為不同產品。

FDA在最終指南內指出，在孤兒藥獨佔權的認定中，「表現不同改造基因療法即被視為不同藥物」，而無關乎使用載體為何。

通常而言，使用不同載體的基因治療產品，即便表現相同基因，也會被認為是不同藥物。然而，對於基因改造產品，若載體差異非常微小，FDA可能不會出於讓廠商享有孤兒藥獨佔權的目的，將之視為不同藥物。

不過，若使用的病毒載體差異較大，可能影響免疫反應、組織向性(tropism)等，FDA仍會依個案判別。

參考資料：https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2021/9/for-gene-therapies-fda-drafts-trial-guidance-final?feed=Regulatory-Focus

(編譯/巫芝岳)