今(8)日，國衛院發表其免疫醫學中心的最新研究，證明GLK (又名MAP4K3)蛋白激酶基因變異，為全身性紅斑狼瘡(SLE)的關鍵致病因子。該研究已在10月發表於期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。

國衛院譚澤華特聘研究員率合作團隊，自2009年起研究SLE致病成因，與精準診斷的生物標記，他們在2011年，首度發現調控發炎反應的酵素蛋白激酶「GLK」是自體免疫疾病SLE的致病關鍵。

再歷經7年研究，其團隊證實SLE病患的T淋巴細胞會出現GLK過量表現，誘發細胞激素IL-17A大量產生，而此現象是造成許多自體免疫疾病的元凶。然而，GLK過量表現於SLE病患中的成因，多年來仍懸而未解。

為了增進統計分析之信賴度及研究結果之廣效性，研究團隊結合了中榮及高醫兩端的SLE病患檢體，以深度次世代基因定序(30萬reads/ gene)分析健康者、SLE病患、病患家屬之DNA樣本共431例。

研究發現，高達四成的SLE病患帶有GLK基因之體細胞性基因變異(somatic variant)，或遺傳性基因變異(germline variant)，這些基因變異造成GLK之mRNA或蛋白質過度穩定而增量，因而誘發IL-17A細胞激素產生，導致自體免疫疾病。

而若能定期追蹤帶有GLK基因變異的女性家族成員，可望藉由基因檢測篩檢，提早在輕症時即診斷出SLE，以利及早治療。

除鑑定出SLE相關基因變異外，國衛院團隊也推翻科學界既往認定MKRN4為「假基因」(pseudogene)的概念，研究證明MKRN4實為帶有重要功能的泛素酶，MKRN4泛素酶負責將過多的GLK泛素化且引發GLK降解而減量。

然而，帶有特定的GLK基因變異時，則會逃脫MKRN4調控之GLK降解作用，造成GLK在T淋巴球中過量表現，誘發IL-17A導致之自體免疫反應。

該研究由譚澤華特聘研究員與莊懷佳助研究員團隊，與台中榮總副院長藍忠亮醫師(現中國醫副院長)、高醫大前院長顏正賢團隊合作，以及中榮免疫風濕科醫師洪維廷、陳一銘醫師等人研究。

而譚澤華團隊也已開發可精準鎖定GLK的小分子抑制劑，直接從源頭控制，使IL-17A無法產生，有潛力發展為成本較低的自體免疫疾病小分子標靶藥物，期待進一步推展臨床試驗。

(報導/巫芝岳)