美國時間21日，輝瑞(Pfizer)傳出一名年輕的裘馨氏肌肉失養症(DMD)受試者，在基因療法1b期臨床試驗中，接受最高劑量治療後死亡，目前已遭FDA強制暫停，這個消息也使得腺相關病毒(AAV)作為基因療法載體，在高劑量下使用的安全性再度遭受質疑。
 
該名患者所參與的，是在美國進行的多中心1b期臨床試驗。該試驗招募了可行走(ambulatory)隊列和無法行走(non-ambulatory)隊列的DMD患者，目的是研究PF-06939926的安全性及耐受性。
 
該名患者被分配到無法行走的試驗隊列，接受的是2*10^14 vg/kg的最高劑量治療。輝瑞表示，目前他們尚未掌握完整資訊，仍在積極地和試驗位點的臨床研究團隊了解狀況，現在已經透過社群信，通知DMD支持性非營利組織Parent Project Muscular Dystrophy。
 
輝瑞發言人向外媒《Endpoints News》表示，無法行走的隊列只有在美國招募，且目前在1b試驗可行走隊列，或是另一項PF-06939926的跨國3期臨床試驗CIFFREO中，也還沒有聽說過出現類似事件。
 
輝瑞發言人也重申，基因療法有潛力能夠大大影響DMD疾病的惡化，但仍須記得它還是一種全新的治療途徑，科學社群仍然在了解它的風險與效益。
 
基因療法的一次性治療潛能，確實為各種難治疾病患者帶來希望，但AAV載體仍屬於一種高警訊的新興治療方式，特別是在肌肉骨骼系統為目標、高劑量使用時，與嚴重副作用存在相關性。
 
例如，輝瑞今年9月底因為在美國外發生3起肌無力(muscle weakness)、2起心臟發炎案例，修改了跨國臨床三期試驗CIFFREO的招募試驗方案(enrollment protocol)，排除掉帶有可能和嚴重副作用相關的基因突變，包含任何影響外顯子(exon) 9~13的突變，或是影響外顯子29、30的缺失，這些突變涵蓋了約15%的DMD患者。
 
2020年，研究團隊也發現2起孩童患者對此療法產生的免疫反應，導致血小板減少症(thrombocytopenia)，使得患者必須接受血小板輸注及補體抑制劑(complement inhibitor)的治療。
 
為了改進基因療法安全性，今年10月輝瑞也宣布以6.3億美元，和神經疾病基因療法開發公司Voyager Therapeutics合作，獲得Voyager以RNA驅動的TRACER AAV載體技術，強化已有的基因療法產品線安全性。
 
參考資料：
https://endpts.com/one-of-pfizers-duchenne-gene-therapy-trials-put-on-hold-in-wake-of-patient-death-as-high-dose-aav-concerns-still-cloud-field/
 
(編譯 / 吳培安)