美國時間24日，哈佛大學醫學院Wyss生物啟發工程研究所和瑞士蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zurich)，在《Cell Reports Methods》發表最新研究，他們利用電腦運算法分析人類細胞譜系基因體、預測出2000個可供治療性基因插入的「基因體安全著陸區」(genomic safe harbors, GSH)，並在人類T細胞和皮膚組織完成其中2個GSH驗證。
 
此研究資深作者之一，是哈佛大學人稱「合成生物學之父」的George Church。他表示，目前人類基因體中的GSH還沒有被充分確認，仍處在研究應用階段。研究團隊希望利用他們開發的標靶基因整合工具，讓GSH成為基因標靶的泛用型平台，藉此加快基因療法、細胞療法等先進療法的臨床開發。
 
研究團隊首先建立了計算管線，並從人類細胞譜系中累積大量全基因體定序資料，從中預測能當成GSH的區域，最後挑出2000個。過程中，他們排除了編碼蛋白質(包括和腫瘤形成的蛋白質)的區域、編碼某些mRNA的區域、可能和遠端調節基因表現相關的增強子元件(enhancer elements)區域，以及染色體中心和末端區域，避免細胞分裂過程中出現染色體錯誤。
 
研究團隊又從2000個候選GSH區域中隨機選擇5個，並利用CRISPR-Cas9系統將報導基因插入各種常見的人類的細胞譜系中，發現在其中2個GSH，插入的基因表現特別高，且並未提高與癌症相關基因的表現。
 
最後，研究團隊將這2個候選GSH，分別在過繼T細胞療法和皮膚基因療法中，成功驗證這些GSH確實能安全且持續地表現這些新插入的基因。
 
領導此研究的另一位資深作者，是ETH Zurich的系統及合成免疫學副教授Sai Reddy，他致力於工程免疫細胞的研究和臨床應用。他表示，經過GSH工程的原發型人類T細胞研究，顯示將促進腫瘤形成的可能降到最低，期待這些GSH能夠幫助更多先進細胞療法的開發，例如癌症免疫治療。
 
研究團隊成員之一的Denitsa Milanova表示，除了基因表現的程度和持續性，他更驚艷於這些GSH所帶來的功能增幅，這也可能強化細胞或器官的正常功能。Milanova本身也正和Wyss研究所的創業團隊開發用於皮膚再生(skin rejuvenation)的平台。
 
所謂的GSH，指的是基因體中能夠安全容納外來治療性基因的區域，基因插入後不會導致發生預期之外、讓患者遭遇風險的改變，具有應用在癌症、罕見遺傳性疾病等基因/細胞療法的潛力，改善治療的效率、持久性和可預測性。
 
然而，要找出具有臨床轉譯潛力的GSH非常困難，科學家將之比擬為「在月球表面尋找太空船的降落點」，必須同時兼備能與基因體編輯技術搭配、不會受到基因和其他功能性序列的物理性阻礙，並能讓治療性基因能夠安全而穩定的大量表現。
 
因此，目前只有很少的候選GSH被發現，且它們都有各自的挑戰，若不是落在基因分布相對稠密(dense)的基因體區域，使得插入治療性基因可能影響到它們的功能，或意外活化某些和癌症發展有關的基因。
 
另外，候選GSH會不會改變整個細胞基因體的表現形式，以及其是否會影響到能夠遠端控制基因表現的調節元件(regulatory elements)，都尚未得到充分的研究。
 
參考資料：
https://wyss.harvard.edu/news/landing-therapeutic-genes-safely-in-the-human-genome/
原始研究：
https://www.cell.com/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(21)00231-9#secsectitle0090
 
(編譯/吳培安)
 
 

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