近日，耶魯大學(Yale University)團隊開發出一種抗體，運用阻止Netrin-1與受體結合的機制，短暫中斷Wnt/β-catenin訊號路徑，可一次打開血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)幾小時，讓藥物傳輸到患者的大腦中，有望成為創新的藥物傳輸系統。該研究於4日發表在《Nature Communications》。
 
耶魯大學心臟病學和細胞與分子生理學教授Anne Eichmann表示，「這是我們第一次弄清楚如何用分子控制血腦屏障。」
 
血腦屏障的發育和維持是仰賴Wnt/β-catenin訊號路徑，同時也調節許多關鍵的細胞代謝過程，研究人員便試圖透過調節Wnt/β-catenin訊號路徑來控制血腦屏障的開關。
 
2017年，研究人員在研究微血管內皮細胞膜上受體Unc5B發現，如果敲除小鼠體內的Unc5B，小鼠會在胚胎發育的早期因血管系統(vasculature)未能正常形成而死亡，代表Unc5B是血管發育中重要的分子。
 
此外，研究人員還發現，隨著敲除Unc5B，一種名為Claudin5的蛋白質也顯著減少，PLVAP表現量增加，而其中Claudin5對於血腦屏障中內皮細胞之間的緊密連接十分重要。從這兩項研究中，研究團隊認為，Unc5B在維持血腦屏障中或許扮演重要角色。
 
過去，Unc5B和Wnt/β-catenin訊號路徑之間並沒有已知關聯，透過這項新研究，研究人員發現Unc5B受體調節該訊號路徑，具有上游調節劑的作用。
 
研究人員更進一步，在已經發育出血腦屏障的成年小鼠中剔除Unc5B受體，發現在沒有受體的情況下，血腦屏障仍會打開，接著，研究人員想確定那些配體是造成屏障效應(barrier effect)的原因，發現一種名為Netrin-1的配體被去除時也會引起血腦屏障缺陷。
 
接著，研究團隊開發了一種可以阻止Netrin-1與其受體結合的抗體，注射抗體後，便能夠短暫中斷Wnt/β-catenin訊號路徑，讓血腦屏障暫時打開。
 
研究人員指出，以往血腦屏障只能讓一小部分的小分子可以進入，因此使得阿茲海默症、多發性硬化症、腦腫瘤和憂鬱症等神經系統疾病極難獲得治療。這次研究開發出的抗體，可以非常及時的方式打開血腦屏障促進藥物傳輸。
 
目前，研究團隊尚未發現任何潛在併發症，但未來還是會計劃研究該抗體的功效和潛在毒性。
 
此外，研究人員也將持續研究該抗體該如何應用於治療腦癌的化療，並研究該抗體是否可應用於大腦以外的中樞神經系統。
 
參考資料：https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220316132708.htm
 
論文：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28785-9
 
(編譯/李林璦)