近(24)日，美國北卡羅來納大學教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)與北卡羅來納州立大學(North Carolina State University)的研究團隊，發表一種利用體內生物支架植入物，將CAR-T細胞療法的製程從兩週以上縮短到一天的新方法，有望降低CAR-T居高不下的價格。這項研究發表在《Nature Biotechnology》。
 
研究團隊將此植入物技術平台，命名為「T細胞工程及釋放之多功能藻酸鹽支架」(Multifunctional Alginate Scaffolds for T cell Engineering and Release, MASTER)，其目的在於將原本在體外處理的CAR-T細胞製程，包括細胞活化、重編程到擴增步驟，都轉移到患者體內進行。
 
MASTER所使用的支架材料，是FDA已經批准、不會觸發身體免疫反應的材料。研究團隊將T細胞和包裹了嵌合抗原受體(CAR)的病毒顆粒，在移植之前注入其中，利用MASTER多孔隙的材料結構使病毒和細胞湊在一起，促進細胞的重編程；同時，他們也在支架上噴灑了能夠活化T細胞的抗體，以及促進擴增的細胞激素IL-2。
 
接著，研究團隊利用異種移植淋巴癌的小鼠模型進行概念驗證。一開始，移植MASTER平台(細胞數目為200萬顆)或常規CAR-T (細胞數目為400萬顆)的小鼠，都沒有出現特別的安全性問題，且都抑制腫瘤生長，但到了第100天，接受常規CAR-T的老鼠，無腫瘤存活(tumor-free survival)比率僅有16.6%，移植MASTER平台老鼠的無腫瘤存活率卻多達50%，且血液系統中發現的CAR-T細胞數目也高過於常規CAR-T。
 
在另一項再挑戰(rechallenge)動物研究中，他們額外給予老鼠一劑癌細胞，結果發現移植MASTER平台的老鼠，無腫瘤存活期可維持到30天，但常規CAR-T組卻在兩週內就顯著長出腫瘤。特別值得注意的是，由MASTER而來的細胞分化程度比較低、消耗程度較小，意味著抗癌效能較好。
 
研究團隊表示，他們正和另一家產業夥伴合作，試圖將MASTER商品化，不過接下來還需要更多動物實驗，來驗證安全性及有效性。不過，若是以MASTER為基礎的CAR-T治療方法有朝一日獲得批准，將會比現有的CAR-T療法還要來得便宜，此外也可以應用在其他類型的免疫細胞，或是用於免疫調節因子的體內遞送。
 
目前全球批准的CAR-T產品，都是衍生自患者的自體免疫細胞，必須先由醫師從患者血液分離出T細胞，先經過細胞活化，接著再以病毒載體對T細胞執行基因改造，成為能夠辨識癌細胞、快速增殖攻打腫瘤的CAR-T細胞，再回輸到患者體內發揮殺癌功能。
 
不過，由於CAR-T細胞的製程繁複且漫長，不僅使得CAR-T的費用相當昂貴，每個療程要價可高達40萬美元(將近千萬元新台幣)，也讓患者必須等上數週或一個月，無法像藥物或手術一樣立即使用。目前業界最快的CAR-T製程時間，是Gilead的Yescarta，從蒐集細胞到送出產品約為16天。
 
CAR-T領域中的指標性龍頭大廠諾華(Novartis)，也意識到CAR-T細胞體外製程的諸多限制。去(2021)年底，他們在美國血液學會年會(ASH)公開了最新的次世代CAR-T平台T-Charge的早期臨床數據，其策略是將CAR-T細胞的擴增程序轉移到患者體內，並將製造時間縮短到2天以內。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/research/producing-faster-car-t-cell-therapy-inside-body-sponge-implant
 
(編譯 / 吳培安)