KRAS曾被認為是不可成藥的癌症靶點，自從去年安進(Amgen)的KRAS G12C抑制劑sotorasib (Lumakras)獲批成為首款KRAS新藥後，多家公司急起直追，諾華(Novartis)於11日在美國癌症研究學會(AACR)年會上，發表其KRAS G12C抑制劑JDQ443治療非小細胞肺癌患者的臨床1/2期試驗結果，整體反應率(ORR)為57%，即將展開3期臨床試驗。
 
諾華的臨床1/2期試驗共納入39名非小細胞肺癌患者，分組接受每天一次或兩次200 mg、400 mg以及每天兩次300 mg劑量的JDQ443。
 
在所有劑量組別的患者中，平均ORR為28.2%，有61.5%的患者病情穩定，12.8%的患者疾病惡化，最終得出最佳劑量為每天兩次200 mg。
 
在最佳劑量每天兩次200 mg的組別中，ORR為57%，治療反應持續時間為15.9週。
 
諾華為了克服KRAS G12C抑制劑的抗藥性，將JDQ443設計了一種新的結合機制，其透過與Switch II pocket交互作用，將KRAS G12C抑制在非活化狀態，抑制其傳遞讓細胞不受控制生長的訊號。
 
諾華的JDQ443與安進的sotorasib相比，JDQ443的結構可以到達C12殘基(residue C12)，但不會和H95殘基相互作用，在臨床前試驗中，JDQ443與SHP抑制劑TNO155併用可以在更低劑量中達到更好的效果。
 
因此，目前諾華也正在進行JDQ443與SHP抑制劑TNO155聯用的臨床試驗，以及JDQ443與百濟神州開發的PD-1抗體tislelizumab聯用的臨床試驗。
 
此外，在AACR會議中，也有數家公司公布其KRAS抑制劑的最新進展，安進也公布sotorasib新一批長期治療數據，該藥治療172名非小細胞患者，兩年追蹤後顯示，其客觀緩解率(ORR)為40.7%，疾病控制率達83.7%，有32.5%患者在治療兩年後仍然存活，總存活期(OS)為12.5個月。
 
Mirati Therapeutics也首次公布其SOS1抑制劑MRTX0902的化學結構，由於SOS1蛋白可將處於失活狀態的KRAS蛋白激活，MRTX0902可透過抑制SOS1，讓KRAS保持失活狀態。
 
而Mirati研發的KRAS G12C抑制劑adagrasib(MRTX849)可與處於失活狀態的KRAS G12C結合，若將MRTX0902與adagrasib聯用，可能可以讓更多KRAS G12C與adagrasib結合，提高adagrasib的療效，並已在臨床前試驗中證實聯合治療可使KRAS G12C小鼠的腫瘤體積顯著縮小。預計今年下半年將提交MRTX0902的新藥臨床試驗(IND)申請。
 
參考資料：https://endpts.com/novartis-jumps-into-the-kras-race-with-a-positive-early-snapshot-and-a-full-slate-of-trials-planned-for-ambitious-bid-to-unseat-amgen/
 
(編譯/李林璦)