近(12)日，台基盟生技於台北舉行「2024用戶峰會：神經發育與退化研究論壇」，邀請多位國內神經醫學領域專家分享最新研究成果，下半場特別邀請北榮周邊神經科李宜中主任、台大臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻、北榮癲癇科主任劉祐岑、高雄長庚神經內科部副部長蔡孟翰，分享帕金森氏症、罕見遺傳疾病、癲癇等疾病，在新致病基因的發現與經驗，展現台灣在罕見疾病研究的前瞻性。

北榮李宜中：家族基因共同分析 揭多項全球首例神經遺傳疾病

臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中 (攝影/彭梓涵)

臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中，其團隊曾率先發掘出多項全球第一例的神經遺傳疾病，他表示，目前即使有WES和WGS檢測，但許多疾病仍難以被診斷的原因，是因病人可能非單基因孟德爾式遺傳疾病、基因檢測方式錯誤，或其致病基因尚未被醫學界發現。

李宜中分享了其中兩項病例，皆是進行單一病人的基因定序，卻無法確診的案例。

其中一例為家族中出現多位不明原因的肌肉萎縮症狀，他們透過分析家族表型，確認致病突變為體顯性遺傳，最終選擇家族中兩位血緣關係最遠的患者，進行外顯子定序分析，找出GNB4基因上的突變，可能就是致病的原因。

多年後，捷克也發現相似突變病例，最終確定這項基因突變會導致的罕見疾病，名為Charcot-Marie-Tooth氏症中的「CMTDIF」疾病。

另一項遺傳性運動神經末梢病(DHMN)患者，透過多個家族進行分析，並與國外合作比較案例後，確認其疾病為WARS1基因的一項特定突變所導致，該體顯性突變會導致遠端運動神經病變，他們也首次定義出DHMN的一項特定類型。

李宜中建議，對於明確為神經遺傳疾病，但使用NGS卻無法診斷的病人，可考慮針對多個家族成員進行共同分析，這也證實多個家族的驗證與基因變異的基礎功能研究，為證明基因診斷正確的重要工作。

台大林靜嫻：找到帕金森氏症重要Biomarker 拼湊疾病風險因子

臺大醫院臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻 (攝影/巫芝岳)

臺大醫院臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻表示，帕金森氏症(PD)是老化、環境與基因造成的疾病，長期投入PD研究的她，希望能找出PD疾病機轉，延緩疾病的發病。「因此找到一個很好的Biomarker，成為她研究的目標。」

她表示，目前有多個造成PD的基因被鑑定出來，其中一個是存在遺傳性PD家族上的LRRK2基因，雖然不常見，但會造成疾病風險提高，文獻也指出，亞洲人在LRRK2基因上有一突變熱點p.G2385R，會提高1.8倍的PD風險。

不過隨著定序與各種檢測技術的提升，有研究也指出LRRK2不只存在於遺傳性PD患者，事實上單純老化的病人LRRK2也會上升，因此便有大藥廠投入LRRK2抑制劑的開發，目前已進入臨床三期。

在真實世界臨床研究中，她也發現一個LRRK2家族，患者在40歲就出現帕金森氏症的情況，此外還出現中樞和周邊神經系統退化的疾病，跟常見的PD不同，進一步追查發現，患者存有影響粒線體電子傳遞的致病基因UQCRC1，其會導致粒線體功能缺損，長期會造成神經功能退化，為PD疾病拼上一塊的重要拼圖。

北榮劉祐岑：NGS助力多種「陣發性神經疾病」共同突變研究

臺北榮民總醫院神經醫學中心癲癇科主任劉祐岑 (攝影/彭梓涵)

臺北榮民總醫院神經醫學中心癲癇科主任劉祐岑，針對「陣發性神經疾病」進行分享。她首先以屬於陣發性神經疾病的癲癇為例，過去許多不明原因的癲癇，皆可能與基因有關，這些疾病稱為遺傳性癲癇症候群譜系(genetic epilepsy-dyskinesia spectrum)。

劉祐岑表示，其中的「陣發性動作障礙」(paroxysmal dyskinesia)中，最常見的為陣發性動作型運動不良症(PKD)，過去曾觀察到PKD和癲癇有相似的情況，甚至使用相同的藥物治療，直到最後發現了PRRT2基因突變為PKD的重要致病基因，才確立了該疾病。

劉祐岑也表示，許多不同的神經疾病，都有多項基因變異可能重疊，並會發生相似的症狀，例如癲癇、脊髓小腦退化性動作協調障礙6 (SCA6)、陣發性小腦運動失調症(episodic ataxia)、家族性偏癱性偏頭痛(FHM)等疾病，都可能帶有CACNA1A基因突變。

劉祐岑表示，使用NGS工具，找到過去未知疾病的致病基因外，也能找出已知基因的突變類型來解釋疾病型態；對於已知疾病，NGS也能幫助找到具高度基因異質性的疾病，以重新定義該疾病的突變盛行率，此外還能找到不同疾病間，可能重疊的基因變異，探尋到這些疾病間共通性的機轉。

高長庚蔡孟翰：WES、WGS找到罕病平腦症新基因

高雄長庚紀念醫院神經內科部副部長蔡孟翰 (攝影/巫芝岳)

高雄長庚紀念醫院神經內科部副部長蔡孟翰表示，癲癇和帕金森氏症不是單一因素造成，雖然現在已有40多種抗癲癇療法，但治療過程醫師通常只能用trial and error的方式，病人一直以來都沒有辦法獲得更好的治療。

目前臨床的癲癇研究，已有超過900個風險基因被確認，這些基因不只會造成各種型態的癲癇，也造成大腦異常發育。

他與陽明交通大學醫學院腦科學研究所教授蔡金吾教授合作，透過WES發現腦部發育疾病「平腦症(lissencephaly)」的新基因CEP85L，CEP85L蛋白缺失會導致神經元細胞遷移(migration)出現延遲的現象，可能導致神經發育異常，也被列為第十型平腦基因。

他也表示，後續也透過NGS找到三個新的罕見基因BICD2、BAIAP2、NDEL1。在其他癲癇患者上，他也發現會影響鉀離子通功能下降的基因，包括：KCNA3、KCNA6的突變，以及影響鈉離子通道的HCN1基因。

神經疾病基因體研究 台灣有利基！

論壇綜合討論由台基盟創辦人暨國衛院研究院蔡世峯主持。圖左至右為：蔡世峯、臺灣大學腦與心智科學研究所所長謝松蒼、彰化基督教醫院副院長劉青山、臺北醫學大學醫學院院長胡朝榮。 (攝影/彭梓涵)

台基盟創辦人暨國衛院研究院蔡世峯表示，隨著基因定序技術持續進步、成本降低，已在臨床研究上實際展現各種用途，他也表示，亞洲人口為全球各洲之冠，其中，台灣也有族群多樣性、醫療照護系統完善的優勢，因此看好台灣基因體研究的潛力。

臺灣大學腦與心智科學研究所所長謝松蒼，在2017年起和台灣研究小腦萎縮症創始人宋秉文共同主持、帶領推動「臺灣腦組織資源聯盟」(簡稱臺灣腦庫)，並在去年正式揭牌成立。謝松蒼表示，腦庫以收納罕見疾病、神經退化疾病，和用作對照組研究的健康人腦部為目標，是神經疾病研究的寶貴資源。

未來，他們也期望建構國際合作，甚至也能保留其他可有助於研究的臟器和捐贈者的基因體資訊。

彰化基督教醫院副院長劉青山則表示，罕病研究不只有人數的限制還有隱私，他也建議，在罕病研究上可從政府層級來推動，並且連結臺灣、亞洲力量一起進行。

臺北醫學大學醫學院院長胡朝榮也表示，人類在疾病與基因研究上，經歷相當長的時間才有如今成果。隨著基因定序進步，加上人類對大數據分析能力、算力的進步，相信未來WGS能做到一次檢測多種疾病風險，甚至可直接預測用藥效果，他也看好大數據會是未來醫學科學研究的趨勢。

(報導/彭梓涵、巫芝岳)