美國時間9月25日，由香港中文大學于君教授與中國中山大學附屬第一醫院匡銘教授領導的團隊，首度證實特定腸道菌Catenibacterium mitsuokai 可穿透腸道屏障，定植於肝臟，並透過腸肝軸(gut-liver axis)的路徑直接促進肝癌的發生，這是首次肝癌組織中發現特定致病菌定植，證實了腸肝軸在肝癌形成的重要性。研究結果發表於《Cell Metabolism》。

肝細胞癌(HCC)的成因複雜，傳統研究認為肝癌主要與病毒感染與酒精相關，然而，目前越來越多研究指出，腸肝軸可能參與各種肝臟的病變，並在腸道菌相失衡(gut dysbiosis)時可能導致腸漏(leaky gut)，而使有毒物質突破腸道的屏障並進入循環中。

為此研究團隊對52名肝癌病患與50名健康對照者的糞便與腫瘤組織進行16S rRNA定序，結果顯示腸道菌C. mitsuokai 在肝癌病患的腸道與腫瘤組織中顯著增加，並且有5位患者其糞便與腫瘤組織中同時檢測到該菌，顯示可能存在「腸道-肝臟」的細菌轉移路徑。

接著，研究團隊使用多種肝癌小鼠模型進行研究，發現小鼠口服C. mitsuokai 菌後，活菌會穿透受損的腸道屏障，經由肝門靜脈遷移至肝臟。

從電子顯微鏡也觀察到C. mitsuokai 會導致腸道緊密連接蛋白表現量下降30%~50%，黏液層厚度減少近一半，加速腸道屏障功能受損。

進一步分析發現C. mitsuokai 的表面蛋白Gtr1/RagA會與肝癌細胞表面的γ-連環蛋白特異性結合。當研究團隊敲除此受體後，C. mitsuokai 在肝癌細胞的黏附能力下降70%以上。

此外，研究團隊還發現細菌會分泌的代謝物喹啉酸(quinolinic acid, QA) 驅動肝癌形成的關鍵因子。質譜分析顯示，在肝癌組織中QA的濃度比正常肝組織高2~3倍，進一步實驗證實，QA 能特異性結合於肝癌細胞表面的TIE2受體，並啟動PI3K/AKT致癌訊息路徑，促進腫瘤生長。

研究團隊在13.2%的肝癌患者體內，同時檢測到糞便和腫瘤組織中的C. mitsuokai，團隊已開發出針對C. mitsuokai 的螢光原位雜交(FISH)檢測方法，未來可望應用於肝癌高風險族群的早期篩檢。

除此之外，研究團隊亦證實透過TIE2抑制劑(如已進入臨床試驗的linsitinib)可完全阻斷C. mitsuokai 的致癌作用。這意味著針對此路徑的標靶治療可能成為肝癌聯合治療的新策略。

這項研究首度證實了特定腸道菌經過定植肝臟可能影發肝癌的發生，顯示了腸肝軸的重要性，未來可望開發出針對QA代謝途徑的抑制劑，為肝癌患者帶來嶄新的治療方式。

資料來源：https://mp.weixin.qq.com/s/j_Tx36TwbqR7KY1qjtEgHg

(編譯/實習記者 康育華)