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下一代腫瘤藥：不再只是單點殺傷 應具翻轉腫瘤微環境的能力
藥時事合夥人林詮盛開場指出，PD-1/PD-L1抑制劑雖已改寫癌症治療版圖，但仍有十多種高致命腫瘤對現有免疫療法反應有限，包括胰臟癌、部分肺癌亞型與微衛星穩定型(MSS)大腸癌等。龐大市場規模並不等於問題已被解決，真正的缺口，正落在那些仍被視為「冷腫瘤」、對免疫治療幾乎無感的族群。
他進一步指出，全球腫瘤治療的技術路線，無論是抗體藥物複合體(ADC)、雙特異性抗體、細胞與基因療法(CGT)或新型小分子藥物，核心目標都不再只是殺死腫瘤，而是改變腫瘤生存條件，讓腫瘤微環境(Tumor Microenvironment, TME)不再適合其存活。
他也提醒一個值得關注的產業現象，即使現有免疫腫瘤(IO)藥物年銷售動輒2~300億美元，但大型藥廠仍加速布局IO 2.0、IO 3.0世代療法。他認為這項訊號很明確，說明現行IO療法的臨床天花板出現，藥廠正尋找能延長PD-1/PD-L1生命週期、讓既有IO療法發揮上游關鍵機制。
林詮盛指出，近年來，PD-1結合VEGF路徑的雙特異性抗體成為全球藥廠競逐的新戰場，短短2~3年間，相關潛在授權與併購交易的總價值已累計達數百億美元規模。
他解釋，PD-1負責解除免疫煞車，VEGF則影響腫瘤血管異常與免疫抑制微環境。他形容，兩者結合不只是1+1=2的療效疊加，而是1+1>2，同時處理了「免疫活化」與「腫瘤環境解封」兩大核心瓶頸，打開了治療空間，也呼應著腫瘤治療從「單點打擊」走向「系統性微環境重塑」的全球技術演進方向。
目前在臨床進展上，該類藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)關鍵試驗中的表現，無論是在無惡化存活期(PFS)或風險比(hazard ratio)上，都優於對照療法。
不過，他也提醒，這條技術路線並非沒有挑戰，從後續全球多項臨床數據觀察，儘管PFS等中期指標亮眼，但在臨床三期試驗最關鍵的總生存期(OS)終點上，優勢仍有限，顯示PD-1+VEGF雖打開治療空間，卻尚未真正突破長期生存的免疫治療天花板。
他認為，當前IO 2.0組合策略仍缺少能打開「最上游免疫開關」的關鍵機制。所謂上游，並非再增加一個抑制點或通路，而是讓腫瘤首次被免疫系統有效辨識，從源頭提升抗原釋放、危險訊號釋放與先天免疫喚醒，讓原本對免疫治療無感的冷腫瘤，進入免疫監控體系中。
誰能掌握下一個腫瘤免疫關鍵開關？
在免疫檢查點抑制劑(IO 1.0)逐漸遭遇療效天花板、IO 2.0聚焦聯合療法卻仍缺乏「上游啟動器」的趨勢下，與會專家指出，真正的關鍵不在於再多一顆 PD-1，而在於如何讓免疫系統「進得了腫瘤」。
在此背景下，生華科（Senhwa Biosciences）旗下兩項核心資產被點名，可分別扮演「冷腫瘤點火器」與「冷腫瘤放大器」的角色，補上現行免疫療法最關鍵、卻長期缺位的上游機制。
生華科雙 First-in-Class 資產 有望克服「冷腫瘤轉化」上游機制
CX-4945：CK2小分子標靶兼具免疫調節潛力 延長患者OS
前嬌生集團旗下楊森藥廠(Janssen)亞太區醫學專家暨臨床負責人、現任生華科醫務長黃品諺表示，他於2024年5月加入生華科，關鍵原因在於公司兩項研發資產皆屬 First-in-Class，尤其當時他聽到小分子新藥CX-5461治療的小鼠竟然有免疫記憶，也就是這二顆藥的獨特機制直指腫瘤治療長年未解的根本問題。其中近期吸引國際注目的，正是Silmitasertib(CX-4945)。
近期，Google DeepMind 最新生物AI模型在分析超過 4,000 種候選藥物後，首次驗證CX-4945具有顯著提升腫瘤抗原呈現(MHC-I expression)的能力。這項發現，使CX-4945從原本的CK2(Casein Kinase 2)抑制劑，躍升為具備「免疫重塑」潛力的關鍵分子，讓其站上全球免疫療法千億美元競逐賽道。
黃品諺指出，真正決定免疫治療成敗的，並非單一免疫檢查點，而是整體腫瘤微環境。他形容，癌症就像外星生物在體內建立殖民地，徹底改變原有的「空氣、土壤與水」，使免疫細胞無法靠近。
CX-4945的核心標靶CK2，也是近年計算生物學揭示的「腫瘤免疫逃逸關鍵調控器」。DeepMind 的模型顯示，CK2會透過磷酸化作用抑制多個干擾素刺激基因，使腫瘤對免疫訊號「視而不見」。
當CX-4945抑制CK2後，這道免疫封鎖被解除，腫瘤細胞重新對干擾素(Interferon)產生反應，並進一步大量分泌趨化因子CXCL9 / CXCL10 / CXCL11。這些訊號如同在腫瘤內部發射「求援信號彈」，吸引CD8⁺細胞毒性T細胞與 NK細胞穿越血管屏障、深入腫瘤核心進行精準打擊。
CX-4945的本質，是將免疫抑制的「冷腫瘤」，轉化為免疫活化、可被攻擊的「熱腫瘤」。這也解釋了為何在臨床觀察中，CX-4945 展現出讓原本對免疫治療無反應患者，轉為潛在反應者的可能性。
黃品諺指出，無惡化生存期(PFS)是評估癌症藥物價值的關鍵指標。在膽管癌一線治療的臨床一／二期試驗中，CX-4945與Gemcitabine + Cisplatin併用，顯示，中位無惡化存活期(mPFS)達11.2個月；中位整體存活期(mOS)約17.4個月。相較目前主流免疫檢查點抑制劑在相同適應症的樞紐性試驗數據，呈現對等甚至略優的趨勢，尤其在OS表現上具高度市場關注度。
黃品諺補充，CX-4945 與化療的「1+1>2」來自清楚的機制互補：化療藥物誘發DNA雙股斷裂，而CX-4945抑制 CK2、阻斷DNA損傷修復，使癌細胞在高壓下「無法修復、無路可逃」，形成合成致死。
此外，CX-4945 在臨床上展現出可控的安全性輪廓，且透過劑型改良顯著降低腸胃道副作用，使其更適合長期使用及與其他IO藥物聯合開發。
左起藥時事合夥人林詮盛、北醫放射腫瘤科主治/癌症臨床專家呂隆昇醫師、生華科醫務長黃品諺。(攝影:李林娜)
CX-5461：從DNA 結構層級打開冷腫瘤「上游放大器」
生華科另一項核心資產Pidnarulex(CX-5461)，為全球首創的G-四股結構(G-quadruplex, G4)穩定劑。透過穩定富含G鹼基區域的G4結構，阻斷DNA正常複製與轉錄，導致複製叉停滯與空間性DNA損傷。對於本身已存在同源重組修復(HR)缺陷、或長期承受高度複製壓力的腫瘤(如BRCA、MYC異常)，CX-5461可有效引發合成致死效應。
更重要的是，CX-5461並非單純的DNA損傷藥物。其所誘發的基因體壓力，會促進DAMPs(損傷相關分子模式)釋放，使腫瘤細胞表現「eat-me signals」，活化先天免疫系統，促進腫瘤清除。
同時，CX-5461可能透過影響MYC、VEGF等GC-rich調控基因，間接調整血管新生、免疫耐受與腫瘤基質，形成一種超越單一殺傷的「腫瘤生態重編程」效應。
同場與談的臺北醫學大學腫瘤放射科醫師呂隆昇解釋，人類DNA在部分富含G鹼基的區域，會形成G4特殊立體結構，這類結構會影響基因轉錄效率，像KRAS、MYC等重要致癌基因的上游調控區都存在這種序列。癌細胞為了維持高速增殖，必須不斷「解開」這些結構以利基因表現；若藥物能穩定G4，就等於在DNA層級增加轉錄壓力，干擾癌細胞持續生長的能力。
呂隆昇表示，這類藥物的戰略意義並非取代既有IO，而是打開冷腫瘤的上游開關，延長免疫療法的有效生命週期。
該藥在胰臟癌(PDAC)、MYC異常的B細胞淋巴癌，以及MSS型大腸直腸癌等高度未被滿足的癌症中，被視為具突破潛力的解方，並已獲得美國FDA Fast Track Review。
目前CX-5461正展開多項聯合療法策略，包括與百濟神州(BeOne Medicines)合作，結合其PD-1抑制劑(tislelizumab)進行臨床一/二期試驗；同時也與Regeneron的PD-1抑制劑(cemiplimab)合作，進行臨床一/二期試驗。
不過，投資人持較審慎態度指出，生華科兩項核心資產目前多仍處於臨床早中期階段，關鍵價值轉折仍有賴後續更大規模、具決定性的臨床數據來驗證。整體來看，兩款藥物的機制潛力與策略定位已逐漸獲得市場關注，但能否真正轉化為生存獲益與商業成果，其爆發時點與強度，仍是產業與資本市場持續追蹤的重點。
(報導/彭梓涵、吳培安)
