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下一代腫瘤藥：不再只是單點殺傷 應具翻轉腫瘤微環境的能力
藥時事合夥人林詮盛開場指出，PD-1/PD-L1抑制劑雖已改寫癌症治療版圖，但仍有十多種高致命腫瘤對現有免疫療法反應有限，包括胰臟癌、部分肺癌亞型與微衛星穩定型(MSS)大腸癌等。龐大市場規模並不等於問題已被解決，真正的缺口，正落在那些仍被視為「冷腫瘤」、對免疫治療幾乎無感的族群。
他進一步指出，全球腫瘤治療的技術路線，無論是抗體藥物複合體(ADC)、雙特異性抗體、細胞與基因療法(CGT)或新型小分子藥物，核心目標都不再只是殺死腫瘤，而是改變腫瘤生存條件，讓腫瘤微環境不再適合其存活。
他也提醒一個值得關注的產業現象，即使現有免疫腫瘤(IO)藥物年銷售動輒2~300億美元，但大型藥廠仍加速布局IO 2.0、IO 3.0世代療法。他認為這項訊號很明確，說明現行IO療法的臨床天花板出現，藥廠正尋找能延長PD-1/PD-L1生命週期、讓既有IO療法發揮上游關鍵機制。
林詮盛指出，近年來，PD-1結合VEGF路徑的雙特異性抗體成為全球藥廠競逐的新戰場，短短2~3年間，相關潛在授權與併購交易的總價值已累計達數百億美元規模。
他解釋，PD-1負責解除免疫煞車，VEGF則影響腫瘤血管異常與免疫抑制微環境。他形容，兩者結合不只是1+1=2的療效疊加，而是1+1>2，同時處理了「免疫活化」與「腫瘤環境解封」兩大核心瓶頸，打開了治療空間，也呼應著腫瘤治療從「單點打擊」走向「系統性微環境重塑」的全球技術演進方向。
目前在臨床進展上，該類藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)關鍵試驗中的表現，無論是在無惡化存活期(PFS)或風險比(hazard ratio)上，都優於對照療法。
不過，他也提醒，這條技術路線並非沒有挑戰，從後續全球多項臨床數據觀察，儘管PFS等中期指標亮眼，但在臨床三期試驗最關鍵的總生存期(OS)終點上，優勢仍有限，顯示PD-1+VEGF雖打開治療空間，卻尚未真正突破長期生存的免疫治療天花板。
他認為，當前IO 2.0組合策略仍缺少能打開「最上游免疫開關」的關鍵機制。所謂「上游」，並非再增加一個抑制點或通路，而是讓腫瘤首次被免疫系統有效辨識，從源頭提升抗原釋放、危險訊號釋放與先天免疫喚醒，讓原本對免疫治療無感的冷腫瘤，進入免疫監控體系中。
誰能掌握下一個腫瘤免疫關鍵開關？
在這個趨勢下，與會專家也點名生華科兩項關鍵資產，可能扮演「冷腫瘤點火器」的角色，補上IO 2.0仍欠缺的上游引爆機制。
CX-4945：CK2小分子標靶兼具免疫調節潛力 延長患者OS
前楊森藥廠(Janssen)亞太區醫學專家暨臨床負責人、現任生華科醫務長黃品諺分享，他之所以在2024年5月接受延攬、加入生華科，是因為生華科開發中的新藥Silmitasertib (CX-4945)，在於該藥在動物實驗誘發的免疫記憶，還沒有產生骨髓毒性，這些潛力非常吸引他。
黃品諺認為，全盤翻轉腫瘤微環境，是腫瘤治療成功的關鍵。CX-4945是一種具雙重機制的「小分子標靶藥物」，其核心作用是抑制蛋白激酶CK2、阻斷癌細胞DNA自我修復機制，達到毒殺癌細胞，且可以透過與其他化療藥物聯用，進一步強化治療效果，目前已取得美國FDA孤兒藥資格。
他表示，團隊在早期研究與臨床觀察中發現，CX-4945的作用邏輯並非單純細胞毒殺。它與過去劑量越高越有效的概念不同，CX-4945在中低劑量下，反而同時出現腫瘤抑制與免疫活化的現象，讓腫瘤從難以攻克的「冷腫瘤」狀態，逐步轉為免疫系統可辨識、可進入的「熱腫瘤」環境。
在膽道癌的一線治療探索中，CX-4945併用傳統化療藥Gemcitabine和Cisplatin的臨床一/二期研究，結果顯示，無進展存活期(PFS)中位數達11.2 個月、整體存活期(OS)中位數約17.4個月，優於兩種標準療法(SoC)之化療藥對照組PFS的5.8個月、OS的11.2個月，此數據也比其他PD-1藥物聯用標準療法來得好，特別是OS的進步相當亮眼。
他特別強調，CX-4945的另一大優勢是安全性相對可控，不僅沒有骨髓毒性，且透過劑型改良大幅解決了腸胃道副作用的問題，進一步強化其在長期治療使用以及與其他IO藥物聯用的價值。
黃品諺分享，Google旗下DeepMind的生物AI模型在分析超過4,000種候選藥物與腫瘤細胞資料後，指出CX-4945具有未被充分發掘的免疫調節潛能，該模型預測CX-4945能顯著提升MHC-I表現與抗原呈現(antigen presentation)。
左起藥時事合夥人林詮盛、北醫放射腫瘤科主治/癌症臨床專家呂隆昇醫師、生華科醫務長黃品諺。(攝影:李林娜)
CX-5461：G4結構穩定劑打開DNA上游煞車 瞄準胰臟癌冷腫瘤
另一項資產Pidnarulex(CX-5461)為全球首創(First-in-class)的 G-四股結構(G-quadruplex, G4)穩定劑，透過「合成致死」機制，針對特定基因缺陷(如 BRCA/HRD)及MYC異常腫瘤進行治療。
該藥已展現「冷腫瘤轉熱」的潛力，與免疫檢查點抑制劑，如PD-1及ADC等藥物合作進行臨床試驗，鎖定胰臟癌、免疫檢查點抑制劑抗性黑色素瘤等，展現強大臨床潛力。
與生華科合作的北醫放射腫瘤科主治/癌症臨床專家呂隆昇醫師解釋，人類DNA在部分富含G鹼基的區域，會形成G4特殊立體結構，此結構會影響基因轉錄效率，像KRAS、MYC等重要致癌基因的上游調控區都存在這種序列。癌細胞為了維持高速增殖，必須不斷「解開」這些結構以利基因表現；若藥物能穩定G4，等於在DNA層級增加轉錄壓力，干擾癌細胞持續生長的能力。
呂隆昇表示，這類藥物的戰略意義並非取代既有IO，而是打開冷腫瘤的上游開關，延長免疫療法的有效生命週期。
目前CX-5461已展開多項聯合療法策略，包括與百濟神州(BeOne Medicines)合作，結合其PD-1抑制劑(tislelizumab)進行臨床一/二期試驗；同時也與Regeneron的PD-1抑制劑(cemiplimab)合作，進行臨床一/二期試驗。
不過，投資人持較審慎態度指出，生華科兩項核心資產目前多仍處於臨床早中期階段，關鍵價值轉折仍有賴後續更大規模、具決定性的臨床數據來驗證。整體來看，兩款藥物的機制潛力與策略定位已逐漸獲得市場關注，但能否真正轉化為生存獲益與商業成果，其爆發時點與強度，仍是產業與資本市場持續追蹤的重點。
(報導/彭梓涵、吳培安)
