近(17)日，法國基因療法非營利組織Genethon針對一種膽紅素(bilirubin)過多的罕見肝臟代謝疾病——克果納傑氏症(Crigler-Najjar Syndrome)，開發的實驗性單次基因療法GNT 0003在臨床1/2期試驗中，顯示具有安全性和耐受性，且接受最高劑量治療的患者展現了持續的療效。此臨床結果發表在知名醫學期刊《NEJM》。

克果納傑氏症的病因為患者第2號染色體上的UGT1A1基因發生突變，導致肝臟細胞中嚴重缺少「尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶」(UDP-glucuronosyltransferase, UGT)或是UGT缺乏活性，因而無法將有毒形式的未結合型膽紅素(unconjugated)代謝為可溶形式的結合型膽紅素(conjugated bilirubin)。

如果不及時治療，持續累積的膽紅素會導致嚴重的神經損傷並致命。目前，唯一的治療方法是每天長達12小時的照光治療(phototherapy)，也就是以藍色LED燈來分解膽紅素；而唯一能治癒此疾病的方式只有肝臟移植。

因此，Genethon開發的GNT 0003基因療法，為以AAV8載體攜帶UGT1A1基因副本，以使恢復肝臟細胞恢復製造UGT。

此項臨床試驗共有17名21歲至30歲、患有嚴重克果納傑氏症的女性患者參與，結果顯示，該藥物確實恢復了UGT1A1基因的表現，並將平均的膽紅素濃度從351 μmol/l降低至149 μmol/l。

Genethon表示，透過單次靜脈注射GNT 0003基因療法，可將膽紅素濃度降低到毒性閾值以下，成功讓3名接受最高劑量治療的患者得以停止接受原本的標準療法—照光治療超過18個月。然而，接受較低劑量藥物的患者，在16週內其膽紅素濃度就超過毒性閾值。

此研究也沒有觀察到重大副作用，最常見的不良事件為肝酵素濃度改變與頭痛，而肝臟酵素改變可以以糖皮質素(glucocorticoids)治療。

Genethon強調，此項研究為基因療法對肝臟代謝疾病有效的第一個臨床證據。

臨床試驗主持人之一、法國Hôpital Béclère醫院的Philippe Labrune醫師表示，這項初步結果令人興奮、令人鼓舞，甚至令人感動。成功治療克果納傑氏症，也將是探索其他肝臟代謝性疾病基因療法的開端。

目前，Genethon已於今年1月宣布展開一項更廣泛的臨床試驗，招募10歲以上的患者，進一步確認該基因療法的療效和安全性。

參考資料：https://www.biospace.com/article/genethon-s-gene-therapy-for-rare-liver-disease-shows-promising-early-stage-results/
論文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2214084

(編譯/劉馨香)