《台基盟2024用戶峰會:神經發育與退化研究論壇》

新致病基因難尋?李宜中、林靜嫻、劉祐岑、蔡孟翰建議WES、WGS納入臨床

撰文記者 彭梓涵
日期2024-04-15
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新致病基因難尋?李宜中、林靜嫻、劉祐岑、蔡孟翰建議WES、WGS納入臨床 (攝影/彭梓涵)

近(12)日,台基盟生技於台北舉行「2024用戶峰會:神經發育與退化研究論壇」,邀請多位國內神經醫學領域專家分享最新研究成果,下半場特別邀請北榮周邊神經科李宜中主任、台大臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻、北榮癲癇科主任劉祐岑、高雄長庚神經內科部副部長蔡孟翰,分享帕金森氏症、罕見遺傳疾病、癲癇等疾病,在新致病基因的發現與經驗,展現台灣在罕見疾病研究的前瞻性。

北榮李宜中:家族基因共同分析 揭多項全球首例神經遺傳疾病


臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中 (攝影/彭梓涵)

臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中,其團隊曾率先發掘出多項全球第一例的神經遺傳疾病,他表示,目前即使有WES和WGS檢測,但許多疾病仍難以被診斷的原因,是因病人可能非單基因孟德爾式遺傳疾病、基因檢測方式錯誤,或其致病基因尚未被醫學界發現。

李宜中分享了其中兩項病例,皆是進行單一病人的基因定序,卻無法確診的案例。

其中一例為家族中出現多位不明原因的肌肉萎縮症狀,他們透過分析家族表型,確認致病突變為體顯性遺傳,最終選擇家族中兩位血緣關係最遠的患者,進行外顯子定序分析,找出GNB4基因上的突變,可能就是致病的原因。

多年後,捷克也發現相似突變病例,最終確定這項基因突變會導致的罕見疾病,名為Charcot-Marie-Tooth氏症中的「CMTDIF」疾病。

另一項遺傳性運動神經末梢病(DHMN)患者,透過多個家族進行分析,並與國外合作比較案例後,確認其疾病為WARS1基因的一項特定突變所導致,該體顯性突變會導致遠端運動神經病變,他們也首次定義出DHMN的一項特定類型。

李宜中建議,對於明確為神經遺傳疾病,但使用NGS卻無法診斷的病人,可考慮針對多個家族成員進行共同分析,這也證實多個家族的驗證與基因變異的基礎功能研究,為證明基因診斷正確的重要工作。

台大林靜嫻:找到帕金森氏症重要Biomarker 拼湊疾病風險因子


臺大醫院臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻 (攝影/巫芝岳)

臺大醫院臨床神經暨行為醫學中心主任林靜嫻表示,帕金森氏症(PD)是老化、環境與基因造成的疾病,長期投入PD研究的她,希望能找出PD疾病機轉,延緩疾病的發病。「因此找到一個很好的Biomarker,成為她研究的目標。」

她表示,目前有多個造成PD的基因被鑑定出來,其中一個是存在遺傳性PD家族上的LRRK2基因,雖然不常見,但會造成疾病風險提高,文獻也指出,亞洲人在LRRK2基因上有一突變熱點p.G2385R,會提高1.8倍的PD風險。

不過隨著定序與各種檢測技術的提升,有研究也指出LRRK2不只存在於遺傳性PD患者,事實上單純老化的病人LRRK2也會上升,因此便有大藥廠投入LRRK2抑制劑的開發,目前已進入臨床三期。

在真實世界臨床研究中,她也發現一個LRRK2家族,患者在40歲就出現帕金森氏症的情況,此外還出現中樞和周邊神經系統退化的疾病,跟常見的PD不同,進一步追查發現,患者存有影響粒線體電子傳遞的致病基因UQCRC1,其會導致粒線體功能缺損,長期會造成神經功能退化,為PD疾病拼上一塊的重要拼圖。

北榮劉祐岑:NGS助力多種「陣發性神經疾病」共同突變研究


臺北榮民總醫院神經醫學中心癲癇科主任劉祐岑 (攝影/彭梓涵)

臺北榮民總醫院神經醫學中心癲癇科主任劉祐岑,針對「陣發性神經疾病」進行分享。她首先以屬於陣發性神經疾病的癲癇為例,過去許多不明原因的癲癇,皆可能與基因有關,這些疾病稱為遺傳性癲癇症候群譜系(genetic epilepsy-dyskinesia spectrum)。

劉祐岑表示,其中的「陣發性動作障礙」(paroxysmal dyskinesia)中,最常見的為陣發性動作型運動不良症(PKD),過去曾觀察到PKD和癲癇有相似的情況,甚至使用相同的藥物治療,直到最後發現了PRRT2基因突變為PKD的重要致病基因,才確立了該疾病。

劉祐岑也表示,許多不同的神經疾病,都有多項基因變異可能重疊,並會發生相似的症狀,例如癲癇、脊髓小腦退化性動作協調障礙6 (SCA6)、陣發性小腦運動失調症(episodic ataxia)、家族性偏癱性偏頭痛(FHM)等疾病,都可能帶有CACNA1A基因突變。

劉祐岑表示,使用NGS工具,找到過去未知疾病的致病基因外,也能找出已知基因的突變類型來解釋疾病型態;對於已知疾病,NGS也能幫助找到具高度基因異質性的疾病,以重新定義該疾病的突變盛行率,此外還能找到不同疾病間,可能重疊的基因變異,探尋到這些疾病間共通性的機轉。

高長庚蔡孟翰:WES、WGS找到罕病平腦症新基因


高雄長庚紀念醫院神經內科部副部長蔡孟翰 (攝影/巫芝岳)

高雄長庚紀念醫院神經內科部副部長蔡孟翰表示,癲癇和帕金森氏症不是單一因素造成,雖然現在已有40多種抗癲癇療法,但治療過程醫師通常只能用trial and error的方式,病人一直以來都沒有辦法獲得更好的治療。

目前臨床的癲癇研究,已有超過900個風險基因被確認,這些基因不只會造成各種型態的癲癇,也造成大腦異常發育。

他與陽明交通大學醫學院腦科學研究所教授蔡金吾教授合作,透過WES發現腦部發育疾病「平腦症(lissencephaly)」的新基因CEP85L,CEP85L蛋白缺失會導致神經元細胞遷移(migration)出現延遲的現象,可能導致神經發育異常,也被列為第十型平腦基因。

他也表示,後續也透過NGS找到三個新的罕見基因BICD2、BAIAP2、NDEL1。在其他癲癇患者上,他也發現會影響鉀離子通功能下降的基因,包括:KCNA3、KCNA6的突變,以及影響鈉離子通道的HCN1基因。

神經疾病基因體研究 台灣有利基!


論壇綜合討論由台基盟創辦人暨國衛院研究院蔡世峯主持。圖左至右為:蔡世峯、臺灣大學腦與心智科學研究所所長謝松蒼、彰化基督教醫院副院長劉青山、臺北醫學大學醫學院院長胡朝榮。 (攝影/彭梓涵)

台基盟創辦人暨國衛院研究院蔡世峯表示,隨著基因定序技術持續進步、成本降低,已在臨床研究上實際展現各種用途,他也表示,亞洲人口為全球各洲之冠,其中,台灣也有族群多樣性、醫療照護系統完善的優勢,因此看好台灣基因體研究的潛力。

臺灣大學腦與心智科學研究所所長謝松蒼,在2017年起和台灣研究小腦萎縮症創始人宋秉文共同主持、帶領推動「臺灣腦組織資源聯盟」(簡稱臺灣腦庫),並在去年正式揭牌成立。謝松蒼表示,腦庫以收納罕見疾病、神經退化疾病,和用作對照組研究的健康人腦部為目標,是神經疾病研究的寶貴資源。

未來,他們也期望建構國際合作,甚至也能保留其他可有助於研究的臟器和捐贈者的基因體資訊。

彰化基督教醫院副院長劉青山則表示,罕病研究不只有人數的限制還有隱私,他也建議,在罕病研究上可從政府層級來推動,並且連結臺灣、亞洲力量一起進行。

臺北醫學大學醫學院院長胡朝榮也表示,人類在疾病與基因研究上,經歷相當長的時間才有如今成果。隨著基因定序進步,加上人類對大數據分析能力、算力的進步,相信未來WGS能做到一次檢測多種疾病風險,甚至可直接預測用藥效果,他也看好大數據會是未來醫學科學研究的趨勢。

(報導/彭梓涵、巫芝岳)