日前，致力於人工智慧驅動新藥發現(AI-driven drug discovery)、開發蛋白質降解新藥的安宏生醫宣布，其在蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)創新藥物的合理設計(rational design)與確效方法學研究成果，已於9月初獲刊於美國化學學會出版的學術期刊《ACS Omega》。
 
安宏生醫表示，創新候選藥物的合理設計，是現代藥物發現的巨大挑戰，特別是PROTACs藥物，設計更是耗時耗力，因為它們不僅在晶體結構取得上較為困難，設計小分子化合物來橋接有興趣的蛋白質與E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase)亦有相當門檻。
 
在這項研究中，安宏生醫展示了透過一種整合性流程，結合深度神經網絡、深度學習、結構生物學等多種技術，生成具有多樣性結構的分子，同時讓它們獲得更強的結合親和力。
 
安宏生醫表示，這項技術確保了原始蛋白和新蛋白質與配體之間的配對，並以均方根誤差(RMSE)、結合能量(BFE)、隱藏的溶劑可接觸面積(buried SASA)，進行全面性的篩選。
 
而經過這些程序所得的最終候選藥物，會再經過分子動力學(MD)和自由能微擾(FEP)模擬，藉此量化評估相對結合能量(relative binding energies)，進而強化所生成分子的效能及可靠性。
 
安宏生醫表示，其產生出來的創新PROTACs分子，具有與原來的分子幾乎相同的結構屬性，卻在結合域(binding pockets)上，比三元複合物共晶體有更強的結合活性。
 
為了增加應用流程的廣泛可用性，研究團隊選擇了細胞凋亡抑制蛋白1(clAP-1)與布魯頓氏酪氨酸蛋白激酶(BTK)的三元結構，驗證由此流程生成的化學特性。結果顯示，新的連接體分子能夠額外展現出更良好的親和力。
 
研究團隊表示，這項方法學能夠做為一套有效率的工作流程，讓電腦運算預測滿足當前的限制，並為AI驅動的藥物設計導入一種新的典範。
 
安宏生醫為臺灣少數將AI應用於新藥發現的生技醫療新創，專注於蛋白質降解新藥研發，也與NVIDIA在生成式AI研發新藥合作。其成立短短3年內研發出2個候選全新化合物，旗下第一個透過AI輔助設計的全新專利新藥，也將於今(2024)年提交新藥臨床試驗許可(IND)。
 
原始研究：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.3c10183
 
(編譯 / 吳培安)